轻度胃肠炎伴婴幼儿良性惊厥的研究进展

李姝瑶，陈强

轻度胃肠炎伴婴幼儿良性惊厥(benign infantile convusions with mild gastroenteritis，BICE)，也称为轻度胃肠炎伴惊厥，是日本学者在1982年首次提出[1]。BICE是消化系统及神经系统同时存在的疾病。我国对该病了解较晚，由吴家骅等[2]在2002年对BICE进行首次描述。本文将通过对BICE发病的病因及发病机制、诊断、治疗等方面进行阐述，以期可以为BICE的诊治及预防提供帮助。

1 BICE的病因及发病机制

目前国内外对于BICE的病因及发病机制研究尚无统一观点，近年来在以下几方面研究较热门。

1.1 病毒感染 有研究发现BICE好发于冬春季节，与病毒性肠炎发病的时间段基本相同，提示与肠道病毒感染有关，并且在病毒学检测中以轮状病毒感染为主[3-7]。路新国等[8]研究表明轮状病毒感染引起的惊厥风险比非轮状病毒感染患者高3.67倍。除轮状病毒感染外，诺如病毒也是引起BICE的主要病原体[9]。近年来，随着轮状病毒疫苗的普及，推测主要病原体将会倾向诺如病毒，Chen等[10]研究显示由诺如病毒感染导致惊厥的发生率可达29.7%，其感染导致惊厥的患儿中枢神经损害可能比轮状病毒感染导致惊厥的患儿中枢神经损害更加严重。

1.2 免疫功能紊乱 当感染肠道病毒后，可引起机体免疫功能亢进，导致免疫功能失衡，释放大量炎性因子，产生一些有害的超敏反应，增加神经元的兴奋性，对神经系统和脑组织造成损害[11-14]。李文莲等[15]研究发现在惊厥性脑损伤的病理生理过程中白细胞介素-6及神经元特异性烯醇化酶参与其中，并且其浓度变化与脑损伤呈正相关；在卢灵莉等[16]、邹小杰[17]的研究中可以证明BICE患儿有一定程度的免疫失衡，并且T细胞活化亚群和细胞因子参与了BICE的发病过程，提出了CD3+、CD4+、CD4+/CD8+值和白细胞介素-6水平会影响BICE的惊厥发作次数和持续时间，而白细胞介素-10也可用作BICE患儿病情好转的敏感参考指标。张胜等[14]的研究也表明可溶性白细胞介素-2受体、白细胞介素-6等细胞因子水平的变化和BICE的病程转归有着密切关系，可为BICE的预后和疾病发展提供细胞学依据。

1.3 惊厥阈值下降 同时也有学者考虑本病的发生是患儿在肠道病毒感染下惊厥阈值下降所致的状态相关性发作，因为目前BICE只发生于婴幼儿，同时婴幼儿的大脑发育尚不成熟，神经细胞，大脑皮质等发育尚不完善，使惊厥阈值降低，在肠道病毒感染状态下和腹泻等诱因的促使下引起惊厥的发生[18]。这也与吴惧等[19]的研究相一致；张远达等[20]报道表明硫化氢的减少可导致惊厥阈值的降低，并发现BICE患儿体内硫化氢明显下降，故易引发惊厥发作。

1.4 一氧化氮水平上升 一氧化氮具有多种生物作用，在神经系统中作为神经递质传递信息，生理范围内具有神经保护的作用，过量的产生与释放则具有神经毒性作用可导致机体的惊厥率增加。与此同时，在胃肠道中一氧化氮是一种监测胃肠黏膜屏障受损的指标，正常范围的一氧化氮对胃肠道是起保护作用，而过量的一氧化氮本身及其代谢产物则会加重胃肠黏膜损伤。Kawashima等[21]发现BICE患儿身体中的一氧化氮合酶活性显著增强，导致一氧化氮异常蓄积，并且一氧化氮的升高可导致谷氨酸盐升高，从而可进一步促使一氧化氮升高；并且路新国等[22]发现BICE患儿体内的一氧化氮水平明显高于呼吸道感染合并惊厥、脑炎等患儿的一氧化氮水平。硫化氢具有抑制一氧化氮合酶活性并降低一氧化氮对环磷鸟苷的敏感性的作用，可以使一氧化氮水平下降。在BICE患儿的体内硫化氢的水平显著降低，这可导致对一氧化氮合酶活性的抑制作用下降，使一氧化氮合成增加[20,23]。在卢乐声等[24]的胃肠黏膜屏障功能检测中也明确显示出BICE患儿体内的一氧化氮显著升高且明显高于普通胃肠炎患儿水平。由此可见上述研究均与大量的一氧化氮具有导致惊厥发生，致使惊厥率增加相一致。

1.5 血清离子水平下降 在刘瑞等[25]研究中可见明显低钠血症在BICE患儿中并不常见，但总体其血钠浓度低于轻度胃肠炎未惊厥患儿。朱磊等[26]的研究也发现BICE患儿血液中神经元特异性烯醇化酶的值高于普通胃肠炎患儿血液中神经元特异性烯醇化酶的值，其血液中锌水平较普通胃肠炎患儿明显降低，认为患有BICE的儿童有神经元的损伤，同时锌的缺乏可能参与并促进BICE的发生。在Yeom等[27]的研究中BICE患儿钙离子水平明显低于普通肠胃炎患儿，提示钙离子的下降在BICE的发生过程中起到一定作用，综上所述，虽然BICE的患儿血清离子值大多在正常范围内或稍有下降，很少出现电解质紊乱，但其血清离子水平的偏低可能与BICE的发生存在一定联系。

1.6 肠道微生态紊乱 Cryan等[28]在关于“微生物-肠道-脑轴：从肠道到脑行为”的研究中发现肠道菌群与宿主相互作用可控制体内平衡，并且认为肠道菌群的失衡或减少可导致胃肠道神经内分泌或免疫失衡进而引起疾病发生，特别是对中枢神经系统的影响。在杜自强等[29]的研究中也明确指出BICE患儿体内的肠道菌群数量对比正常儿童及普通胃肠炎患儿是最低的。

1.7 遗传与基因突变 部分学者认为BICE与遗传因素存在一定关系，但目前国内并无详细的相关报道，而在王佩佩等[30]的相关外文文献汇总的326例BICE患儿家族史中可发现有31.90%的患儿直系亲属有相关惊厥病史；并且Okumura等[31]在患有BICE的同卵双胞胎中发现其发作时间、发作形式、脑电图均表现一致，因此可以考虑BICE可能存在潜在的遗传易感性，但需要进一步更加系统的研究。关于基因突变，有研究证实良性惊厥与一些可引起离子通道异常的基因突变相关[32]，但Weng等[33]在12例BICE患儿的相关基因检测中并未发现突变。同时富脯氨酸跨膜蛋白2也被发现与小儿良性惊厥、家族性婴儿癫痫有关，可是在Ishii等研究的病例中BICE患儿的富脯氨酸跨膜蛋白2基因并未发现存在基因突变[34-36]，由上述可见，关于BICE是否与基因突变有关，需要更加深入及全面的研究。

1.8 其他 有部分学者认为BICE为良性婴儿惊厥福山型中的一种表现形式，也有部分学者认为BICE是一种症状性惊厥[37-38]。可明确的是BICE与癫痫不同。

2 临床特点

BICE的临床特点的临床特点在1995年被明确提出：(1)既往身体健康的婴儿和幼儿，年龄在6个月至3岁，好发于冬季，在第1～5天出现可有短暂发热的全身性强直性阵挛性抽搐的病毒性胃肠炎。(2)惊厥发作往往在几天内反复发作。(3)轻度脱水(<5%)。(4)其他正常实验室检查，包括脑脊液检查，血液中电解质测定和血糖测定。(5)经常检测到粪便中的轮状病毒抗原。(6)未见癫痫样放电的发作期间脑电图。(7)预后良好[39]。

3 临床诊断

本病根据病史及临床表现不难诊断，但目前尚无明确的实验室诊断，现国内外公认的诊断标准为[39]：(1)既往身体健康无惊厥的婴儿和幼儿(6～35个月)。(2)发生在秋季和冬季急性胃肠炎病程的前1～5天。(3)惊厥发作时可伴有低热(<37.8 ℃)或不伴有发热，可稍有脱水，但无明显酸中毒和电解质紊乱。(4)血液中电解质测定、血糖测定、脑脊液检查正常，大便肠道病毒抗原检测通常为阳性。(5)惊厥发作的类型可以是一次或多次发作的全身性强直-阵挛发作。(6)发作间歇期脑电图正常。(7)预后一般良好，不影响生长发育，极少复发。

4 治疗

目前关于BICE的治疗主要是对症治疗及抗惊厥治疗。对症治疗：补液预防脱水及稳定内环境、调节肠道菌群、去除诱因、也可适当应用一些一氧化氮合酶抑制剂等对症处理。而对于抗惊厥治疗目前并未有统一标准，Okumura等[40]认为利多卡因可以有效地控制惊厥发作；而Ichiyama等[41]则认为低剂量的卡马西平可以有效地治疗BICE；也有学者研究发现大剂量苯巴比妥和足够剂量水合氯醛也可有效的控制惊厥发作[42-43]；而刘丽清[44]的研究则发现鲁米那的治疗效果显著显著高于地西泮，同时Okumura等[40]也发现地西泮对本病的治疗效果差。因此BICE患儿不推荐使用地西泮控制惊厥。

5 预后情况

对于BICE患儿的预后，其大多数患儿的预后是良好的，很少复发也不影响其自身的精神及运动等生长发育，但是也存在部分患者可能出现反复发作、对中枢神经元造成不可逆性损伤、向癫痫转变的风险，并且发作次数≥2次，惊厥持续时间超过5 min，脑电图存在异常等是预后较差的高危因素，建议长期随访[45-46]。

6 小结

综上可得，伴随着对BICE的深入研究。其病因及发病机制虽尚未明确，但可能与多方面病理生理的共同作用有关。与此同时，BICE的临床治疗重点也在于抗惊厥及对症治疗，而且对其最好的药物治疗仍需进一步的临床研究。对于临床出现抽搐反应发作的患儿，可能存在不可逆性脑损伤或向癫痫转变的风险，需要临床规范评估及长期随访。