重症渗出性多形红斑并发闭塞性细支气管炎5例临床分析及文献复习

张继燕，陈艳萍

闭塞性细支气管炎(bronchiolitis obliterans，BO)是一种由小气道病变引起的以反复或持续性呼吸困难及气流受阻为主要表现的慢性气流阻塞综合征，根据病理分为缩窄性细支气管炎和增殖性细支气管炎两种病理类型。BO病因众多，任何原因所致的细支气管黏膜及黏膜下结构的炎症与损伤，且伴随修复不当或修复不及时均可能导致BO的发生。临床常见病因包括感染(其中腺病毒、麻疹、支原体常见)、异体器官移植、吸入性损伤、自身免疫性疾病、药物不良反应等。

重症渗出性多形红斑(Stevens-Johnson综合征，SJS)，是一种多种原因引起、与免疫有关的急性非化脓性炎症。SJS病情发展更快，以广泛黏膜受累为主要表现(眼、口、鼻、外生殖器)，进一步发展可出现呼吸道黏膜、胃肠道黏膜、泌尿道黏膜等系统损害，甚至出现呼吸衰竭、肝功能衰竭。有研究发现，1/3的SJS患儿有气道上皮受损表现，且易进一步发展为BO[1-2]，临床少有报道，近年随着临床认识水平的提高继追踪随访，越来越多SJS后继发BO被诊断。笔者就本院5例做如下分享并进行文献复习，以提高对该疾病的深入认识，以及了解此病的发病因素。

病例1：男，2岁半，既往体健，因“口腔疱疹发热3天，手足臀部皮疹3天疑诊手足口病感染科住院治疗，患儿住院后第2天，皮疹增多，且出现破溃及糜烂，皮肤科会诊诊断重症多型红斑，伴有呼吸困难，转入重症监护室，转入ICU体查：脉搏153次/分，呼吸44次/分，神志嗜睡，精神反应差，双手、双足及臀部可见细小红色丘疹，额部浅表水肿、糜烂、结痂，颜面部可见大片丘疹，伴表皮剥脱。双下肢可见皮疹伴水疱形成，双眼可见大量脓性分泌物，口唇黏膜糜烂，口腔黏膜可见数枚细小疱疹及破溃后溃疡面，会阴部黏膜可见糜烂。双肺呼吸音粗，可闻及大量痰鸣音。住院过程中血常规：白细胞计数28.25×109/L；中性粒细胞比值0.823，肝功能谷丙转氨酶246.20 IU/L；谷草转氨酶469.30 IU/L；血气分析(FIO20.4)：pH 7.32，PO256 mm Hg，PCO253 mm Hg;过敏原检测：总IgE 100～200 IU/L；ANA阳性(+)；病原学MP(1∶160)，痰培养及肺泡灌洗液培养溶血葡萄球菌、多次鲍曼不动杆菌及肺炎克雷伯杆菌，灌洗液真菌荧光染色阳性。纤维支气管镜所见：各段支气管黏膜充血糜烂。给予CPAP辅助通气，转入ICU连续3 d予甲强龙每次2 mg/kg，每日3次，未能控制病情，改为甲强龙每次10 mg/kg，每日1次，连用3 d，后改口服泼尼松。转入ICU后第4天体温稳定，1周后反复发热20余天。患儿体温正常后，喘息及肺部细湿啰音仍不能缓解。复查动脉血气分析(FIO20.23)pH 7.35，PO268 mm Hg，PCO248 mm Hg;病程2个月20天患儿带氧出院，出院诊断重症多形红斑并多器官功能障碍、重症肺部感染并肺部实变、闭塞性细支气管炎。出院后逐渐过渡到间断吸氧，复查高分辨率胸部CT两肺充气不均匀，呈“马赛克”样改变，可见散在的片状透亮增高区。肺功能是阻塞性通气功能障碍。出院后5个月完全脱氧，坚持口服泼尼松(10 mg/d，2个月；5 mg/d，2个月；2.5 mg/d，2个月后停)、阿奇霉素(每次10 mg/kg，每日1次，连用3 d)及孟鲁司特(每次4 mg，每晚1次，半年)，布地奈德+异丙托溴铵雾化1年。因再发合并呼吸道感染住院6次，其中2次再次住院重症监护室。出院时，口腔黏膜受损影响进食，眼部仍可见分泌物，出院后3个月眼部分泌物完全消失，半年后进食无明显不适。现追踪随访1年，患儿安静无明显喘息，活动后稍有喘息。CT复查结果见图1。

病例2：女，4岁11个月，因“发热5天，咳嗽、皮疹、精神差1天”入住重症监护室。多部位皮肤黏膜受损，辅助检查：尿蛋白++，脏器功能示肝功能转氨酶、心肌酶增高，凝血功能异常，总T淋巴细胞299个/μL；总B淋巴细胞193个/μL；血管炎全套SSA/Ro60kD弱阳性(±)；总IgE>200 IU/mL；血气分析PCO251 mm Hg，PO270 mm Hg。病原学MP(1∶320)；肺CT提示条状高密度影，气管镜各段支气管黏膜灰白色黏稠分泌物附着及纵行皱褶，管腔内絮状分泌物雍塞，通气不畅。病程1个月查胸部CT示：双肺血管支气管束增多、模糊，左肺上叶下舌段、右肺中叶内侧段可见片状高密度影。肺功能是小气道阻塞性通气功能障碍。入院先后鼻导管给氧、CPAP辅助通气，呼吸困难加重，入院后3 d予连续性血液净化(血浆置换)，入院后4 d予气管插管连接呼吸机辅助通气，静脉甲强龙后改口服并逐渐减量至5 mg，每日1次。住院1个月后带氧出院，出院时仍有喘息、气促。出院坚持孟鲁司特钠、阿奇霉素、泼尼松口服及雾化平喘(布地奈德+异丙托溴铵+特布他林)。后逐渐过渡至间断吸氧，半年后完全停用。病程半年查胸部CT：双肺团片状、结节状及磨玻璃样影较前增多。共住院6次(其中2次分别为腺病毒、侵袭性肺真菌病)。现追踪随访2年活动后有喘息。

病例3：男，1岁5个月，“发热、咳嗽20余天，加重伴喘息半月”入重症监护室，腺病毒抗原阳性，胸部CT；肺炎，部分肺实变。诊断：重症腺病毒感染，1周后停呼吸机转入普通内科病房，转入后5 d再次出现发热，加用青霉素治疗(痰培养)，第2天出现皮疹，口腔内可见溃烂，体查：四肢皮肤及躯干部可见红斑，其上可见水疱，口腔可见糜烂面。尼氏征阳性。考虑重症多形红斑。患儿病情加重，再次转重症监护室继续治疗。予抗感染，激素及丙种球蛋白抗炎，血浆置换，保护脏器及黏膜对症治疗。辅助检查：脏器功能肝功能转氨酶、心肌酶增高，凝血功能障碍；血管炎全套+ANA+ANA谱+ANCA：SSA/Ro52kD弱阳性(±)；1个月后复查高分辨率CT示：双肺支气管血管束增多、模糊，双肺内可见散在斑片状模糊影及少许条片影；气管和支气管通畅无狭窄。住院1个月20天出院，出院时能脱氧，仍有间断性咳嗽，活动后有喘息，出院坚持雾化及口服孟鲁司特1月后家属自行停用。2个月后再次出现喘息加重我科住院治疗，好转后坚持布地奈德+异丙托溴铵及阿奇霉素口服(吃3 d停4 d)治疗3个月，再次复诊，复查胸部CT双肺支气管血管束增多、模糊，双肺野充气欠均匀，马赛克征，双肺内可见散在斑片状模糊影及少许条片影现追踪随访半年，安静时稍喘息。

病例4：男，3岁6个月，“全身皮肤起疹1天”入住皮肤科。患儿入院1天前出现发热，予以口服对乙酰氨基酚后出现皮疹，从面部蔓延至躯干皮疹，伴轻度瘙痒，逐渐增多，且出现水泡。皮肤黏膜受损加重，表面剥脱面积明显超过30%。睑缘糜烂，睁眼困难，唇周可见黄白色结痂，双唇可见浅表糜烂面，张口受限。院后第4天患儿未在发热，但入院第7天再次出现发热，查感染指标增高，完善呼吸道病毒抗原及支原体、衣原体阴性，无呼吸道症状，加强抗感染治疗。入院后第3周出现咳嗽、喘息，予抗感染及对症治疗无好转，转入我科继续治疗。完善纤维支气管镜检查灌洗液：炎症细胞分类计数：分叶核中性粒细胞93%，淋巴细胞0%，嗜酸性粒细胞0%，巨噬细胞7%,气管镜各段支气管黏膜可见少量白色分泌物附着及纵形皱襞，管腔内可见少量白色絮状分泌物漂。查胸部CT是双肺充气欠均匀，部分支气管壁增厚。住院期间治疗予甲强龙、免疫球蛋白及保护脏器对症治疗。病程第6周出院，出院时安静时稍喘息，出院后继续口服泼尼松、阿奇霉素、孟鲁司特口服，布地奈德+异丙托溴铵雾化，1个月后症状好转，逐渐减停口服激素，布地奈德+异丙托溴铵雾化改为0.5 mg，每日2次，连续3个月，患儿咳嗽喘息症状缓解。复查CT左肺上叶舌段可见片状阴影，余双肺充气较前均匀。

病例5：男，4岁4个月，因“发热、发现皮疹、眼结膜充血1天”考虑手足口感染科住院。辅助检查单纯疱疹病毒1型抗体IgG阳性(+)，完善呼吸道病毒抗原及支原体、衣原体阴性。皮肤黏膜损害进行性加重，考虑重症渗出性红斑，转入皮肤科，病程3周后出院。出院后1周出现咳嗽、喘息就诊，胸部CT左肺上叶尖后段可见淡漠模糊影，余肺透亮度增高，双肺支气管血管束粗多、模糊，予扩张支气管、抗感染治疗，患儿喘息持续不能缓解，行纤维支气管镜未见异物及明确病原感染，上述症状持续大于6周，于3个月后外院CT双肺充气不均匀，支气管壁增厚。出院后3个月诊断BO。

BO病因复杂多样，任何导致细支气管黏膜及黏膜下结构炎症与损伤且修复不当的原因均可导致BO。儿童与成人存在较大区别，骨髓移植是成人发生BO的主要原因，儿童以感染后BO多见[3]，以腺病毒感染(尤其是3、7、21型)最常见。研究发现腺病毒是BO的一个强大的独立性危险因素，腺病毒肺炎急性期的严重程度与BO发生有关。由于感染导致呼吸道上皮细胞损伤，并且通过异常的炎症反应和纤维化来影响上皮细胞修复功能。而上皮细胞的损伤及其修复功能的失调，及随后上皮细胞分泌功能的改变都可导致炎症和纤维化[4]。本文5例BO与SJS及感染相关。SJS多由药物引起，明确用药史的患者占75%，还有大约25%没有使用任何药物，可能与感染有关，如单纯疱疹病毒、肺炎支原体等。现很多资料表明SJS有遗传易感性，但此文5例无明确遗传因素，但病例1、2 IgE均明显增高，提示有过敏体质。由于黏膜广泛受损，Chiu等[5]报道约36%的SJS患者可并发BO，SJS患者并发BO的机制不清，可能与SJS并呼吸道的原发病变、继发肺部感染或Ⅲ型免疫反应有关。本文报道的其中2例皮疹为首发症状之一，误诊为手足口病收住感染科。另外3例均在发热后用药出现皮肤黏膜损害，明确药物的2例分别明确为乙酰氨基酚和青霉素，另外1例因为用药诸多，无法考证，可能是抗生素有关。例1、例2明确有肺炎支原体感染，例5有单纯疱疹病毒感染。例3在出现SJS之前存在腺病毒感染，且4例患儿均在住院过程中存在病情反复，再发热，特别是肺部感染，灌洗液分类中性比值增高，需加强抗感染治疗，例1灌洗液多次培养鲍曼不动杆菌及肺炎克雷伯菌，例1、例3菌继发深部真菌感染，可能与气道广泛黏膜受损、屏障功能减弱、长期大量使用激素、有创操作均有关。与上述提到SJS并发BO的发病机制一致。对于没有诱因药物的SJS建议查找病原，可能病原是始动因素。

BO的诊断金标准是病理活检，但可行性差，临床上依赖于临床表现、高分辨率CT及肺功能。国外学者对2岁以下儿童BO评分诊断办法：典型临床病史4分(典型临床病史是指既往健康，严重毛细支气管炎或肺炎后持续60 d以上的血氧饱和度低于92%慢性呼吸性低氧血症)；腺病毒感染3分；HRCT显示马赛克灌注征4分；如得分≥7分诊断BO。5例此方法特异性达100%，敏感性达67%[6]。国内的临床诊断标准:在气道黏膜受损前驱史基础上，临床表现为持续的咳嗽喘息，肺部干湿性啰音持续存在，大于6周，对支气管扩张及无效，辅助检查CT典型马赛克征、支气管扩张、支气管壁增厚、肺不张等，肺功能是小气道阻塞，舒张实验多阴性，并需要排除引起喘息的疾病如支气管哮喘、先天性气道发育异常等。临床表现5例患者有明确的气道黏膜受损史；持续的咳嗽喘息，肺部干啰音吸收不明显，支气管扩剂治疗无效，病程大于6周；排除严重气道发育异常、支气管哮喘、异物等引起喘息的疾病。5例患者中高分辨率CT均有斑片状影、2例充气不均支气管壁增厚、2例肺透亮度增高，2例呈典型马赛克征，2例肺功能示阻塞性通气功能。根据现行的标准诊断BO并不难，随着2019年儿童腺病毒感染的流行，大家对腺病毒感染后BO，对SJS合并BO的认识需进一步深入，截止到2019年，国内SJS合并BO目前共报道11例[7-9]，外文文献(MEDLINE数据库)报道15例。

本文中例5出院时无明显咳嗽喘息症状，后续就诊中治疗疗效欠佳，3个月后诊断BO。建议对于SJS出院患者应交给呼吸专科医生随访半年，针对一些晚发出现呼吸道症状的患者及时发现和干预。国外病例有报道在皮肤黏膜受损5个月后才出现呼吸道症状[10]。本文中例1、例2呼吸道症状及肺部CT明显，出院时不能脱氧，在住院期间即能达到临床诊断标准。例2但CT在病程达6周时虽无典型马赛克征，但有前驱史及临床表现，需警惕。

SJS合并BO的治疗方案，目前对BO的治疗尚缺乏统一规范。早期阶段是临床治疗的关键时期。儿童BO的治疗包括一般支持治疗，以及应用糖皮质激素、支气管舒张剂、大环内酯类药物、静脉用丙种球蛋白、其他抗生素、白三烯受体拮抗剂及免疫抑制剂、肺部理疗、纤维支气管镜、肺移植等[3，11-12]。急性期血浆置换可以去除药物、炎症介质、自身抗体、免疫复合物，重建内环境平衡[13-14]。本文中2例在急性期的时候予以血浆置换。对于上述方法治疗疗效欠佳的SJS合并BO患者可行肺移植。早在2003年日本报告第一例头孢泊芬后出现SJS并发BO的13岁患儿，肺移植术前不能耐受脱氧，需长期卧床，术后能进行日常活动[15]。不过对于肺移植术后排斥及长期免疫抑制剂的使用又是另外的难题，目前无法定论[16]。不过BO患者的恢复除去患儿自身病情的严重性密切相关，也与家属的依从性及管理有关。擅自停药，多次社区的感染均可导致病情无法控制或者恶化。5例患儿中平均再住院次数达次4次，其中有3例病情加重住重症监护室。活动耐受差，为避免交叉感染减少聚集性活动、反复多次住院等导致生活质量降低，BO患者的心理健康也是需要关注的。

SJS合并BO的病例较少，病程中易继发肺部感染，发病多与病毒、支原体感染和药物诱发等有关，临床医生应关注SJS后患儿咳嗽喘息及肺部体征情况，必要时完善胸部CT及肺功能检查，早期发现和诊断，坚持呼吸专科随诊。