川崎病的诊治进展

陈强，訾慧芬，侯毅，杨雯，赵海燕，马莹莹

川崎病由日本学者Tomisaku Kawasaki于1967年首次报道，是累及包括小型和中型口径血管的系统性血管炎，亦被称为皮肤黏膜淋巴结综合征。是一种急性儿童血管性疾病，心血管损害是川崎病最严重的并发症，早期大剂量静脉注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)联合阿司匹林治疗可以有效地抑制免疫炎症反应，因此在川崎病的早期进行诊断及早期干预治疗，对降低儿童心血管病的发生率具有一定的现实意义。近年来，川崎病的发病率有逐年上升的趋势。本文将儿童川崎病诊断、治疗进行综述，希望对儿科临床工作有所帮助。

1 川崎病的概述

1.1 病因 迄今为止，川崎病的病因仍然不明确，目前根据最新国内外流行病学研究支持感染学说。肺炎支原体、肺炎衣原体、化脓性链球菌、金黄色葡萄球菌等，微小病毒B19、疱疹病毒6型、副流感病毒、嗜淋巴的腺病毒、EB病毒、麻疹病毒、轮状病毒、登革热病毒、水痘-疱疹病毒、人类免疫缺陷病毒等被怀疑可能是川崎病的病原，但无法证明哪一种病原是川崎病唯一的病原[1-2]。另外，遗传因素在川崎病中起着重要作用，全基因组关联分析通过大样本的基因检测实验，认为CD40、BLK(基因位点rs2736340)和FCGR2A(基因位点rs1801274)、HLA(基因位点rs2736338)中的基因多态性与川崎病有显著关联[2]。

1.2 发病机制 川崎病发病机制大致包括感染激发理论(机体释放大量炎症因子)、全身血管炎(血管内皮功能紊乱)、免疫细胞异常活化(B细胞异常活化)、核转录因子κB增强、基质金属蛋白酶增高超抗原学说、自身免疫机制、自身免疫血栓形成等。总的来说，很难用一个学说阐述清楚川崎病的发病机制，已有的研究资料明显证明自身免疫机制参与其中，在川崎病前期的感染反应中自身免疫血栓形成起到了重要作用。高凝状态、中性粒细胞增多、冠状动脉损伤可能均是由自身免疫血栓形成结合内皮细胞活化和损伤激发有关联[3-4]。

2 川崎病的诊断

2.1 完全的川崎病 从1970年到2002年川崎病的诊断标准经历了5次修订，形成了目前临床上普遍认可和应用的第五版诊断标准。川崎病仍然根据发热5 d以上以及≥4项主要临床特征可明确诊断；或者具备4项者(包括发热)，若心脏彩超或冠状动脉造影发现冠状动脉扩张或冠状动脉瘤，排除其他疾病基础上，可确诊川崎病。但在2017年美国心脏协会新版《科学声明》中指出对于>4项主要临床特征，尤其是出现手足潮红硬肿时，热程4 d即可以确诊；对于症状典型的患儿，有经验丰富的临床医生可以在热程3 d作出确诊[5]。新版《科学声明》对川崎病冠脉损害给出定义，引入冠状动脉Z值，即经体表面积校正的冠脉内径来评估冠状动脉异常。Z值2.0～2.5是近端冠状动脉的临界值，远端冠状动脉及其他非冠脉血管≥相邻内径的1.5倍定义为确定为冠脉损害[5]。冠状动脉内径Z值消除了病程中患儿年龄增长的因素，可准确反映川崎病冠状动脉病变的严重程度及其恢复期变化过程。根据患儿的年龄和身体大小准确定量冠状动脉内径对川崎病诊断、管理及评估预后具有重要意义。

2.2 不完全川崎病的诊断 儿童要求发热≥5 d，并且具备2或3项主要临床表现，并且除外其他感染性疾病，如水疱性或大疱性皮疹、渗出性结膜炎、渗出性咽炎、全身淋巴结肿大或脾肿大；婴儿要求发热≥7 d且无其他原因可以解释者，诊断可能需考虑到不完全川崎病。需要相关化验检查及超声心动图检查：(1)如C反应蛋白<30.0 mg/L且血沉<40 mm/h者，则暂时不考虑不完全川崎病，需要动态观察体温变化、临床表现、实验室检查；如果出现典型脱皮，行超声检查助诊。(2)如C反应蛋白≥30.0 mg/L且血沉≥40 mm/h者，并且具备以下实验室检查3条者可诊断不完全川崎病：①贫血，②病程7 d后血小板≥450×109/L，③白蛋白≤30.0 g/L，④谷氨酸-丙酮酸转移酶升高，⑤白细胞≥15×109/L，⑥尿白细胞≥10个/HP。(3)如C反应蛋白≥30.0 mg/L且血沉≥40 mm/h者，具备以下超声心动图结果任意1条阳性者可诊断不完全川崎病：①冠状动脉左前降支或右冠状动脉主干Z值≥2.5，②冠状动脉瘤，③≥3个具有诊断意义的心脏超声特征：二尖瓣返流，左室功能降低，心包积液，冠状动脉左前降支或右冠状动脉主干Z值为2.0～2.5，则可诊断不完全川崎病[5]。对不完全川崎病患儿早期发现、早期诊断、早期干预治疗、改善预后等具有积极临床意义。

3 川崎病的治疗

3.1 标准治疗

3.1.1 IVIG 大部分学者认可在川崎病急性期一次给予IVIG 2 g/kg大剂量冲击治疗可显著降低冠脉损伤的发生概率。如果川崎病患者未经IVIG治疗则发生冠脉损伤比例高达20%～25%；在川崎病前10天接受IVIG治疗的川崎病患者中冠脉损伤比例下降至2%～4%[5]。然而患儿出现IVIG抵抗比例达10%～20%，表现冠脉损伤的高风险[6]。美国心脏病协会建议在病程10 d内诊断的患者，IVIG应尽早使用。IVIG治疗不但可以降低炎症反应，而且可以减少冠状动脉损伤的发生概率。所以在川崎病急性期(发热10 d内)对于预防发生冠状动脉损伤给予IVIG治疗是十分重要的。对于在病程10 d后诊断的川崎病，C反应蛋白>30 mg/L或血沉增高伴发热或冠状动脉瘤(Z值≥2.5)者，需应用IVIG；无发热、炎性指标正常、冠状动脉正常者，不用IVIG[5]。当川崎病患儿给予IVIG冲击治疗后仍发热，或者C反应蛋白持续升高时根据多中心包括美国心脏协会的建议再次使用IVIG 2 g/kg的治疗。目前针对IVIG抵抗的川崎病患儿由于IVIG治疗剂量依赖性，再次给予IVIG冲击治疗也得到大家的认同，但仍有部分IVIG抵抗的川崎病患儿再次使用后仍无效，有个案报道川崎病患儿4次IVIG冲击治疗后，病情得到缓解[7]。梅翎[8]分析384例川崎病临床病例认为，IVIG治疗时机选择不恰当可能是首次静脉注射丙种球蛋白治疗无反应性的重要原因。总之，IVIG治疗对于川崎病患儿效果是明确的，但在治疗IVIG抵抗的川崎病患儿及预防冠状动脉损伤方面，仍然需要研究新的治疗方法。

3.1.2 阿司匹林 具有抗炎、抗血小板凝集和一定的抗氧化作用，阿司匹林已应用于川崎病患儿治疗多年，尽管没有前瞻性研究证实阿司匹林能降低冠状动脉损伤的发生率。目前对于阿司匹林的具体应用方法尚有争议。但部分专家在实践研究过程中发现，在川崎病急性治疗阶段，选择使用阿司匹林的治疗效果远远超过采用基础治疗方式的效果[9]。初始剂量美国使用80～100 mg/(kg·d)、日本、西欧使用30～50 mg/(kg·d)，研究证实两种方案无明显差异(推荐级别Ⅱa类，C级)。在体温正常48～72 h或病程14 d后减量至小剂量3～5 mg/(kg·d)，维持6～8周且冠脉恢复正常后才能停用[10]。由于亚洲人对阿司匹林胃肠道反应的耐受性较差，Eleftheriou等[11]认为，患儿使用30～50 mg/(kg·d)的阿司匹林在胃肠道和其他不良反应方面比高剂量使用更能耐受。而依据最新研究推荐在川崎病的急性期使用阿司匹林30～50 mg/(kg·d)[12-13]。

3.2 辅助治疗

3.2.1 糖皮质激素 目前为止临床对于激素在川崎病中的应用仍有争议。Mulligan-Kehoe等[4]发现川崎病急性期应用激素可使冠状动脉受累加重，血管重构受损害。但对11项研究报告的Meta分析结果证明用糖皮质激素作为主要治疗联合IVIG能提高临床疗效和降低治疗的无反应率[14]。在2017年版新《科学声明》[10]第一次提出糖皮质激素可用于预估IVIG无反应和冠状动脉瘤高风险患儿的初始治疗。对于使用危险因素评分预估发生IVIG抵抗可能性高的川崎病患儿，糖皮质激素+IVIG治疗是有疗效的[15]。但目前还没有统一的对于高风险患儿的评估体系标准，对于其他人群使用日本的评分系统存在局限性[16]。

3.2.2 肿瘤坏死因子拮抗剂 肿瘤坏死因子α是一种重要的促炎因子，而且在川崎病患儿血液循环中肿瘤坏死因子α是明显升高的，英夫利昔单抗(Infliximab)是一种特异性阻断肿瘤坏死因子α的单克隆抗体。2004年Weiss等[17]首次报道了IVIG和甲泼尼龙治疗失败后，成功应用英夫利昔单抗治疗的难治性川崎病病例。英夫利昔单抗可以通过有效抑制细胞因子介导的炎性反应治疗川崎病以及难治性川崎病。

3.2.3 甲氨蝶呤 有个案报道提示口服甲氨蝶呤对于难治性川崎病患儿是有效的[18]。但是单中心、小样本量的研究不具有很强的说服力。因此确切的疗效需行多中心、大样本量的随机对照临床研究去验证。据Jang等[19]研究发现甲氨蝶呤为一种耐IVIG治疗的川崎病的候选治疗手段。

3.2.4 氯吡格雷 阿司匹林针对于小型冠脉瘤可以达到预防血栓形成的效果；有研究提出对于中型冠脉瘤使用阿司匹林与氯吡格雷联合治疗可以拮抗二磷酸腺苷介导的血小板活化[9]。在儿童用药方面，对氯吡格雷的应用并不存在显著适应症状。一旦发生冠状动脉多支受累的情况亦或是存在动脉瘤，尽量在临床治疗的过程中选择使用氯吡格雷与阿司匹林联合治疗。有少部分数据信息研究显示，对两种药物联合治疗的应用，很容易引起皮肤损害，而且在华法林与氯吡格雷联合应用的基础上，会引发严重的胃肠道出血问题[14]。

3.2.5 双嘧达莫 双嘧达莫属于抗血小板二类药物，一般情况下，治疗剂量是2～5 mg/(kg·d)，但并不能单独治疗使用，而要联合阿司匹林。

3.2.6 其他的生物制剂 血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂，如阿昔单抗等；针对B细胞的制剂，如利妥昔单抗；针对T细胞的制剂在IVIG不敏感川崎病治疗中引发越来越多的关注，有待于我们进一步的临床试验。

3.2.7 血浆置换 有报道指出对于IVIG抵抗的川崎病患儿使用血浆置换有效，尤其是在冠状动脉损害发生前给予川崎病患儿血浆置换，治疗效果是十分显著[20]。这提示可采用血浆置换来治疗IVIG抵抗的川崎病患者。有研究对于再次使用IVIG治疗无效的46例川崎病患儿行血浆置换治疗，并与59例使用第三剂量IVIG治疗的患儿进行对比。结果显示，对于IVIG治疗效果欠佳的川崎病，血浆置换被认为可以安全和有效地抑制冠状动脉损伤发生和进展，在首次剂量IVIG或第二次剂量的IVIG治疗过程中，一旦发现炎症标志物有微量增长，可进行血浆换治疗[21]。固然血浆置换是川崎病急性期有效的辅助支持治疗，并不是针对川崎病病因的治疗，所以其临床应用有限。

3.3 中医治疗 中医治疗川崎病主要有分型辨证论治、分期辨证论治、专方治疗、中成药治疗等方法[22]。

3.3.1 分型辨证论治 (1)两种分类：热毒型：宜清热解毒、清营凉血，治以银翘散合清营汤为基础加减；湿热型：宜清热利湿、解毒凉营，治以甘露消毒丹合清营汤为基础加减。(2)三种分类：热入营血型：治以清热解毒、凉营活血，方选清营汤加减；卫气同病型：治以疏风解表、清热解毒，方选银翘散加减；气阴两伤型：治以益气养阴活血，方选沙参麦冬汤加减。(3)四种分型：气营两燔型：以清瘟败毒饮为主方加减治疗；卫气同病型：以银翘散为主方加减治疗；气阴两伤型：以生脉散为主方加减治疗；阴伤型：以竹叶石膏汤或沙参麦冬汤加减治疗[23]。

3.3.2 分型辨证论治 (1)分两个阶段：急性期：方选清营汤、白虎汤加减；恢复期：方选沙参麦冬汤、生脉饮合桃红四物汤加减。(2)分三个阶段：急性期：犀角地黄汤加减；发展期：清营汤加减；恢复期：沙参麦冬汤加减。陈琛[22]将该病分为初期、中期和后期3期，分别选方银翘散加减、清营汤合白虎汤加减、沙参麦冬汤加减。

3.3.3 专方治疗 川崎病属中医温病范畴，中医专方在治疗温热病方面有其独特的经验[24]。杨海明等[25]用自拟专方治疗川崎病48例，基本方为生地、丹参、水牛角、银花、丹皮、石膏、连翘、红花、川芎、郁金、赤芍，疗效显著。相关报道显示在IVIG+阿司匹林的治疗基础上，加用清热化瘀、益气养阴方(水牛角、连翘、金银花、黄芩、赤芍、牡丹皮、丹参、生石膏、生地黄、川芎、黄芪、党参、沙参、麦门、茯苓、陈皮、焦麦芽、焦山楂、焦神曲)，疗效明显[26]。

3.3.4 中成药治疗 复方丹参注射液具有扩张冠状动脉，抑制血小板凝聚，降低血浆粘度，加速红细胞流速的作用，从而有利于改善微循环和预防血栓的形成。对由于某些原因不能用IVIG的33例川崎病患儿采用复方丹参注射液和阿司匹林联合治疗，疗效显著[27]。川芎嗪可以通过抑制血小板聚集而阻止动脉血栓的形成。华能等[28]报道川崎病合并冠状动脉并发症18例，静脉滴注川芎嗪，并口服小剂量阿司匹林治疗，2年随访没用发现冠脉异常。吴颖萍[29]治疗川崎病，在口服阿司匹林的基础上，应用双黄连粉针剂，剂量为60 mg/(kg·d)静脉滴注，收到了显著效果。但中医中药疗效缺乏同质性，需要每一个体进行辨证施治；而且需要大样本前瞻性研究来进一步验证疗效。

4 总结

总之，川崎病的诊断到目前为止依然是排除性临床诊断，急性期的治疗依然需要凭借临床经验，而且无法预防川崎病的发病。虽然标准治疗(IVIG+阿司匹林)能使大部分川崎病患儿痊愈，但IVIG抵抗仍出现在部分患儿，并且发生冠脉损伤甚至小部分病例出现冠状动脉瘤。随着川崎病病因及发病机制的研究深入，对临床治疗及预后提供积极的帮助。而且川崎病的早期进行诊断及早期干预治疗，对降低儿童心血管病的发生率具有一定的现实意义。但对于预评危险程度、预防血栓形成、预防冠脉狭窄形成的方案以及长期有效随访管理年轻患儿有待于临床工作进一步完善。并且中医药治疗川崎病临床取得一定疗效，值得临床推广。