我国中医药防治结核病的现状与展望

鹿振辉 张惠勇 张洪春 肖和平 晁恩祥

中医学是“以中医药理论与实践经验为主体，研究人类生命活动中健康与疾病转化规律及其预防、诊断、治疗、康复和保健的综合性科学”，至今已有数千年的历史。中医学对于结核病(中医称之为“痨病”)的认识可以追溯到2000多年前，公元14世纪前叶元代葛可久著《十药神书》，为我国现存的第一部治疗肺痨的专著，标志着中医药防治结核病逐步形成理论体系框架。近现代结核病中医药防治出现停摆，加之20世纪80年代我国结核病实施严格的定点医院管理，中医系统彻底退出了痨病防治体系，中医药防痨的理论认识及能力处于极度萎缩的状况。基于笔者团队几代人传承中医药防痨工作，就当前结核病防治领域中医药的临床状况、主要研究方向进行分析和论述，抛砖引玉，呼吁更多的中医药力量加入到防痨体系，延续发展中医药痨病理论体系，为人类健康贡献更多的中国智慧。

我国结核病防治的严峻形势与需要成就了中医药融入与发展的机遇

结核病耐药及潜伏感染问题依然严峻，2035年要达到WHO消灭结核病的目标与任务任重道远。WHO于2018年9月18日发布《2018年全球结核病报告》，据估算2017年全球的结核病潜伏感染人群约为17亿，潜伏感染率为23%，仍是全球前10位死因之一[1]。估算我国2017年结核病新发患者数为88.9万例，结核病发病率为63/10万[2]，其中耐多药肺结核、广泛耐药肺结核的临床治愈率不高，已然成为我国最为严重的公共卫生问题之一。 我国抗结核药物研发能力及基础非常薄弱，国际新研发的抗结核上市药物被西方国际大公司垄断，使得防治成本巨大。2012 年12 月Bedaquiline经美国食品药品监督管理局(FDA)批准在美国上市，这是自20世纪70年代以来，全球首个全新化学结构的抗结核上市新药，也是首个被批准用于MDR-TB 治疗的新药[3]。《WHO耐药结核病治疗指南(2018更新版)》[4]将传统抗结核药物进行了新的界定，核心治疗药物中多为国外进口药物，如果在我国不加选择地执行，患者治疗费用将进一步大幅度提高。中国防痨协会于2019年10月公布的《耐药结核病化学治疗指南(2019年简版)》[5]根据我国结核病防治实践及具体情况，制定了符合我国耐药结核病化学治疗的方案，肯定了中医药参与耐药结核病治疗的作用，给中医药参与防治结核病提供了新的发展机遇。

2006年我国启动《国家中长期科学技术发展规划纲要(2006—2020年)》，传染病重大专项课题结核病中医项目给我国开展中西医结合防治结核病工作提供了新的契机。重大专项课题主要围绕制定针对复治肺结核、耐药肺结核(耐多药、多耐药、广泛耐药)切实有效的中医药治疗方案，开展全国范围内联合攻关，以降低结核病发病率和病死率、提高治愈率为主要目标任务而开展相关的研究工作。先后由国内3个中医团队牵头，联合国内50余个结核病西医团队，开展了长达10余年的全国中西医联合攻关研究，为我国中西医结合防治结核病奠定了一定的基础。与此同时，中医肺病学科团队积极联合西医结核病专科团队与技术平台，扎实推进中医肺病学科和结核病学科的融合发展，推动形成一大批肺结核中西医结合防治专科领军/骨干人才和后备青年才俊，为肺结核中西医结合防治奠定了学科基础和人才储备。重大专项的研究成果表明，基于现代结核病检测技术、诊断标准和化疗方案，中医药通过辨证论治和中医综合疗法辅助治疗肺结核，可以发挥并起到改善患者临床症状、调节宿主免疫功能和防治药物不良反应等作用，能够有效弥补西医化疗方案的不足，提高治愈率、降低病死率，是推进肺结核防控事业发展不可或缺的专业领域，结核病的中西医结合防治必将能够成为助力我国结核病防控体系优化提升的新模式。

中医药的潜力及优势

中医药理论体系对外源感染性疾病积蓄了丰富的临证施治方案与智慧能量。我国1972年成功提取到了一种分子式为C15H22O5的无色结晶体，命名为青蒿素。解决了长期困扰的抗疟治疗失效难题，标志着人类抗疟步入新纪元。以双氢青蒿素、青蒿琥酯等衍生物为基础的联合用药疗法是国际抗疟第一用药，挽救了全球特别是发展中国家数百万患者的生命，产生了巨大的经济-社会效益，为中医药科技创新和人类健康事业做出了重要贡献，基于此屠呦呦获得了2015年度诺贝尔生理学或医学奖[6]。2011年王辰院士领衔的研究团队，在国际权威医学期刊美国《内科学年鉴》(AnnInternMed)发表了第一篇针对中药汤剂治疗外感热病的随机对照试验(RCT)研究，研究依照“同病、同证、同方、同量”的原则进行治疗，中药汤剂(银翘散、麻杏石甘汤)在缓解甲型H1N1流行性感冒(甲流)引起的发热症状方面与达菲同样有效，这是国际权威医学期刊对我国中医药学研究的认可[7]。

2014年北京大学循证医学中心刘建平教授团队完成的系统评价显示，中医药治疗MDR-TB临床研究多为在西医规范抗结核治疗方案基础上加载中药而取得了更好的临床疗效，但鲜有清晰阐释协同优效机制的报道，联合应用疗效不理想的报道更是少之又少[8]。诸多研究显示，中医药治疗MTB感染/利福平耐药结核病(RR-TB)/MDR-TB，多具抑/杀菌与免疫调控双重效应，且多与抗结核西药联合应用。如单味中药水车前、猫爪草、苦参碱、黄连素等在体外等均证实有抑制MTB生长的作用，复方回生膏药油30～110 ml/L时对临床多种MTB耐药菌株都有抑制作用[9]。同时诸多研究表明，中药单体/复方在调控机体免疫防御系统方面具有独特的优势。黄芩苷可以抑制多种配体所导致的Toll样受体2(TLR2)/TLR4-核苷酸结合寡聚化结构域蛋白2(NOD2)的表达，抑制核转录因子(NF)-κB向核内的转移，进而下调下游炎性因子白介素(IL)-1β、IL-6和肿瘤坏死因子(TNF)-α的表达，从而起到抗炎作用，而对凋亡因子无明显的影响[10-11]。李华等[12]的多中心研究发现，百合固金片辅助治疗初治继发性肺结核可调节免疫，有效改善结核中毒症状及缩短咳嗽消失时间，安全性好。有学者报道，人参皂苷通过增加自噬相关基因 7(autophagy related gene 7，ATG7)、同源结构域蛋白(Beclin-1)、自噬微管相关蛋白1轻链3B(microtubule-associated protein 1 light chain 3B，MAP1-LC3B)蛋白的量，增加LC3- 绿色荧光蛋白(GFP)和自噬泡诱导自噬[13]。白藜芦醇诱导人乳腺癌细胞MDA-MB231 细胞凋亡，增加LC3-Ⅱ蛋白的量并诱导自噬[14]。丹酚酸B 能抑制饥饿心肌细胞自噬，从而发挥保护作用[15]。苦参碱也可诱导人胃腺癌细胞SGC-7901 细胞产生自噬空泡和自噬体，诱导细胞自噬，其机制与苦参碱抑制组织蛋白酶(cathepsins)运输过程和蛋白酶的活性，以及抑制溶酶体蛋白酶活性、上调内涵体/溶酶体的pH 值相关[16-17]。槲皮素可诱导2种胃癌细胞系(AGS 和MKN28)细胞凋亡，且通过抑制蛋白激酶B(Akt)-雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路和激活缺氧诱导因子-1(HIF-1)信号通路从而诱导自噬[18]。姜黄素可有效诱导巨噬细胞细胞凋亡并杀死MTB，且不易发生耐药[19]。另外，中药在MDR-TB的治疗中也发挥着重要的作用，联合西医化疗的个体化治疗方案可攻补兼施，减毒增效[20]。

前景与展望

一、汇聚、培育、提升我国中医药防治结核病力量

中医药防痨理论和能力的发展需要大量中医、中西医结合专业的医生投入到临床实践工作，加快丰厚相关的理论与实践积累。需要政策引导全国结核病临床及基层防治单位吸纳培养中医专业人才，鼓励有能力的中医医院增加结核病诊疗资质及定点诊疗单位。

二、聚焦结核病诊治中的难点问题，持续开展临床实践与研究工作

中医学的精华与创新源泉在于医学问题的整体解决能力，可以重点针对耐药、潜伏感染、抗结核药物不良反应、无西药可用患者等当前西药结核病防治的难点问题，开展中医、中西医结合的临床实践及研究工作。同时，利用现代科学技术，科学客观地验证中医经方、古方、治则治法的确切疗效，客观公正地定位与引导中医药在结核病防治中的应用。

三、鼓励抗痨中药研发，加快中医药融入我国防痨体系的速度

聚焦中药复方，完善临床实践-基础实验-转化推广的一体化平台构建，推动构建全国中西医联合防治结核病体系及结核病中药复方创新研发的能力建设，产出代表性中药产品，并通过示范区快速扩大应用评价，获取符合国际规范的循证数据。围绕研发高效能抗结核中药/天然组分药物，开展国际合作，输出中国方案，积极争取将中医药方案纳入WHO结核病防治方案。