外科手术在非结核分枝杆菌肺病治疗中的作用探讨

陈品儒 谭守勇

近年来，非结核分枝杆菌(NTM)肺病的发生率逐年上升。既往已有的内科药物治疗NTM肺病的成功率仅为60.0%左右[1-5]。究其原因，除与NTM菌种对大多数抗结核药物的天然高耐药性相关外，患者肺部病灶的结构性改变，尤其是空洞与支气管扩张的并存也是导致药物治疗不佳的主要原因。因此，寻找更多的综合治疗NTM肺病的方法是目前提高该病治疗疗效的重要途径。外科手术是NTM肺病患者综合治疗可以选择的重要辅助手段之一。肺手术切除的方法在2012年NTM专家共识[6]中也明确提出其可行性，但目前尚未形成对该观点的统一认识。笔者回顾分析广州市胸科医院收治的24例NTM肺病患者手术治疗的相关资料，探讨该病的手术联合药物治疗问题，旨在提高NTM肺病的治疗疗效。

资料和方法

一、研究对象

收集2009年1月至2017年12月广州市胸科医院收治的24例NTM肺病患者作为研究对象。其中，男9例，女15例；年龄范围20～73岁，年龄中位数(四分位数)[M(Q1,Q3)]为44.50(30.75，55.00)岁；NTM肺病病程0～6年，病程M(Q1,Q3)为1.0(0.5，3.8)年。诊断标准参考《非结核分枝杆菌病诊断与治疗专家共识》[6]。回顾性分析研究对象病历资料，包括基础疾病、发病特点、临床症状、分枝杆菌培养和菌种鉴定结果、胸部CT扫描结果、手术情况及治疗结果等。

二、手术指征与治疗过程

手术方式的选择基于肺部病变的部位及范围，在患者规则药物治疗至少3个月后，效果不佳者经内外科综合评估认为具有手术指征，并行胸部 CT扫描以充分暴露病变，纤维支气管镜检查探明有无支气管狭窄及支气管瘘后进行手术设计；同时手术医生根据《胸外科围手术期肺部并发症防治专家共识》[7]评估患者的手术安全性和耐受性，并符合如下标准：(1)痰分枝杆菌培养持续阳性或痰分枝杆菌培养复阳，临床症状严重，如咯血持续不改善或难以控制的大咯血，肺实质病灶增多或加重如空洞增大、新发空洞；(2)久治不愈的NTM空洞，空洞闭合后复发、多发空洞或空洞内继发真菌感染等；(3)并存严重的囊状支气管扩张，并发支气管胸膜瘘、毁损肺，其他肺叶无明显活动性病变或病灶稳定，全身状况能耐受手术，术后有相对有效的抗NTM药物维持化疗。术后继续抗NTM药物治疗，专科门诊随诊，观察有效性指标：包括临床症状、痰抗酸染色涂片、痰结核分枝杆菌培养、影像学等的变化；化疗疗程参照文献[6]，疗程结束时进行胸部CT平扫复查。观察与疗效评价时间为手术后继续药物治疗至满12个月。

三、疗效评定

以患者痰分枝杆菌培养结果、胸部X线摄影或胸部CT扫描影像学表现等作为疗效评定的主要依据；同时结合临床症状改善情况。(1)治愈：手术后1年疗程结束时痰分枝杆菌培养连续2次以上阴性，每次间隔至少30 d，且病灶稳定；(2)好转：术后1年因无痰未能获得痰分枝杆菌培养阴性结果，此前痰分枝杆菌培养阴性，病灶稳定及临床症状轻微；临床症状改善，包括咳嗽、咳痰减轻，咯血减轻或者停止，潮热盗汗消失，精神食欲改善、体质量增加等。(3)治疗成功：达到(1)和(2)的标准。(4)治疗失败：未达到(1)或(2)的标准，术后1年在手术切除部位邻近的同侧肺组织内又出现新的活动性结核病灶和(或)于术端的支气管出现结核性支气管的残端瘘或切口胸壁瘘，临床症状加重，患者痰检结果均为涂阳培阳，菌种鉴定仍为NTM。(5)未愈：痰分枝杆菌培养阳性，或胸部CT扫描提示病灶呈浸润性改变，或空洞数量增多，面积增大，出现并发症、伴或不伴咯血、咳痰等症状加重及体质量减轻。

四、统计学处理

采用SPSS 19．0软件进行数据统计分析，计量资料为偏态分布，采用“M(Q1，Q3)”表示；计数资料以“百分率或构成比(%)”表示，组间差异的比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、基本情况

本组患者包括长期反复误诊的结核病病史者16例(66.7%)，3～20年不等的支气管扩张症病史者23例(95.8%)。患者术前反复多次抗NTM治疗，临床症状反复，主要症状：咳嗽、咳痰24例(100.0%)，咯血16例(66.7%)，发热5例(20.8%)；鸟-胞内分枝杆菌(MAC)肺病患者11例(45.8%)，龟-脓肿分枝杆菌肺病患者13例(54.2%)。

二、术前患者化疗情况

1.药物敏感性情况：所有患者术前均行痰集菌，痰分枝杆菌培养、菌种鉴定及药物敏感性试验(简称“药敏试验”)。MAC及其他NTM肺病患者采用比例法：敏感药物有乙胺丁醇(EMB)、丙硫异烟胺(Pto)、莫西沙星(Mfx)、左氧氟沙星(Lfx)、克拉霉素(Clr)/阿奇霉素(ATM)、阿米卡星(Am)、利福平(RFP)/利福布汀(Rfb)/利福喷丁(Rft)、对氨基水杨酸异烟肼(Pa)。龟-脓肿分枝杆菌肺病患者采用最低抑菌浓度(MIC)法：敏感药物有Am、头孢西丁钠(CXT)、Clr、妥布霉素(TOB)、环丙沙星(CIP)、利奈唑胺(Lzd)等。

2.抗NTM治疗方法与用药时间：根据患者既往用药史及药敏试验结果采用个体化化疗方案，大部分患者方案中含有治疗药物包括：Mfx、Lfx、Clr/ATM、Am、RFP/Rfb/Rft、EMB、Pto、CXT、Lzd。术前治疗3～18个月，术后治疗6～9个月。

3.术前疗效：痰菌阴转1例(4.2%)，反复痰菌阳性未阴转者23例(95.8%)；肺部病灶反复进展与好转交替/病灶恶化13例(54.2%)，空洞增大或未愈且多伴有复合病变17例(70.8%)，23例(95.8%)并存以右中叶、左上叶舌段的囊、柱状支气管扩张；病灶侵犯肺叶1～6个不等，侵犯肺叶的M(Q1,Q3)为4.0(3.3，5.0)个。术前常规化验，心电图和肺功能等检查确保患者能耐受手术。22例(91.7%)患者双侧均有病变，手术选择较重的一侧，尤其是高度怀疑有活动病变部位，如空洞、支气管扩张严重部位；手术原则是尽可能切除病变组织，最大限度保护肺功能。

三、手术结果和治疗转归

所有患者术中和术后均无死亡，其中，全肺切除1例(4.2%)、单肺叶切除术12例(50.0%)、复合肺叶切除11例(45.8%)。术后病理提示结核性肉芽肿21例(87.5%)、支气管扩张17例(70.8%)、空洞2例(8.3%)；4例(16.7%)患者的切除病灶未进行分枝杆菌培养，20例(83.3%)患者的切除病灶进行了分枝杆菌培养检查，其中14份病灶标本培养出NTM，培养阳性率为70.0%(14/20)。术后连续随诊1年，病灶增多5例(20.8%)，包括新增空洞1例(4.2%)；19例患者治愈和治疗成功，治愈率和治疗成功率为79.2%(19/24)，5例治疗失败，失败率为20.8%(5/24)。

四、手术并发症

本组患者的手术并发症发生率为33.3%(8/24)，包括手术残端肉芽组织增生、干酪样坏死2例；胸腔出血、感染5例；伤口愈合不良1例。最后，1例手术残端干酪样坏死患者和1例伤口愈合不良患者治疗失败。

五、术后病灶培养结果与疗效的关系

20例切除病灶患者的分枝杆菌培养结果显示，阳性14例，阴性6例，术后痰菌转阴并治愈分别为11例和6例，差异无统计学意义(χ2=0.30，P=0.585)。另外4例切除病灶未进行分枝杆菌培养检查的患者，痰菌阴转2例。

六、NTM患者的发病特点与治疗疗效的关系

MAC肺病、龟-脓肿分枝杆菌肺病患者的性别、年龄、病程、病灶范围以及术前支气管扩张、空洞发生与病灶恶化情况相似。11例MAC肺病和13例龟-脓肿分枝杆菌肺病患者的手术治愈分别为9例和10例；手术并发症分别为2例与6例；病变侵犯范围5个或6个肺叶与1～4个肺叶的患者分别为9例和15例，手术治愈分别为4例和15例，分别有6例和2例发生手术并发症；5例治疗失败患者的病变均侵犯5个或6个肺叶。

讨 论

2012年发布的《非结核分枝杆菌病诊断与治疗专家共识》对于临床确诊且有治疗意义的NTM患者的治疗原则：NTM肺病的治疗方案应尽可能根据药敏试验结果和用药史，制定因菌种不同的个体化方案，理想的目标在 NTM 培养结果阴转后继续治疗12 个月以上。外科手术治疗对 NTM 肺病患者应谨慎采用，仅建议局限于单侧肺部病灶，经过内科治疗效果不佳，对大环内酯类药物耐药，以及出现咯血等并发症时才推荐采用[6]。但近年来对于NTM肺病的治疗效果并不理想[8-9]，本研究重点关注在既往的临床诊治基础上联合手术肺切除对NTM肺病的积极作用。

邓国防等[10]研究认为，经治疗的NTM患者与病情长期稳定的非治疗患者的生存质量、疾病转归没有明显差异。同时，现有的药敏试验结果与临床效果的相关性难以确定，且对临床治疗的针对性指导意义不大，在专科和呼吸科领域，不合理的药物使用与组合也给NTM肺病的治疗带来不利的后果，如：Clr的单药治疗，大环内酯类药物剂量不足或与氟喹诺酮(FQ)类药物的长期联用，Clr与Rfb的联合等导致大环内酯类药物耐药[11]；另外，不标准的药敏试验方法给临床医师带来误导，如非专家共识所推荐，但广泛应用于临床的治疗药物Pto，因临床疗效不佳而鲜有相关治疗推荐及疗效的相关报道；本研究患者也有同样的治疗问题，值得深思与总结。有效而合理的治疗措施能给患者带来福音和信心，NTM诊治专家共识[6]建议在纤维空洞型、病变严重的结节性支气管扩张型、复治或病灶广泛的MAC肺病应使用氨基糖苷类药物2～3个月。一般治疗后3～6个月内临床症状改善，12个月内痰菌阴转，药物治疗持续至痰培养连续阴性10～12个月。然而在常规治疗中，较容易发生因明确的药物不良反应而停药或者降低相关药物的剂量或被迫改变相关疗程与方案的事件，进而会影响治疗效果及痰菌阴转率[12]。Ryu等[13]认为，研发新的治疗NTM肺部的抗生素并进行临床药物试验以提高患者的治疗效果迫在眉睫。虽然其他内科方法也给我们带来希望，例如，研究表明贝达喹啉对治疗失败的MAC肺病和脓肿分枝杆菌肺病具有一定作用，但还需要大样本和更长时间的研究[14]；氯法齐明和替加环素对一线方案治疗失败的MAC肺病可能具有治疗效果[15-16]，但临床治疗失败的原因并不仅是药物的问题，NTM患者普遍存在严重肺部解剖病变，如空洞和囊性改变，也往往使患者预后欠佳[17]。本研究中，70.8%的患者空洞伴有复合病变，95.8%并存右中叶、左舌段囊、柱状支气管扩张，95.8%患者术前反复痰菌阳性未转阴，54.2%肺部病灶恶化。因此，单纯的化疗效果极不理想，同时也可能影响到手术治疗的成功率与并发症发生率。

重视NTM肺病的规范化诊治是手术治疗的根本[18]。笔者认为，NTM肺病化疗不理想的患者如具备手术指征应考虑手术治疗，尽管手术治疗可能会产生并发症，但能为内科治疗失败的患者提供治愈的机会[19]。本研究结果显示，经过长时间抗NTM药物治疗，手术后切除病灶并进行分枝杆菌培养的患者，培养阳性率为70.0%。证实了手术切除病灶的必要性。同时，术后连续随诊1年治愈率和治疗成功率为79.2%，与近年来国内学者研究结果相似[20]。另外，术后病灶培养NTM阳性对于最终的治疗成功有着较大的影响，本研究结果提示对于内科化疗效果不佳的患者，外科手术治疗无疑是较为合适的选择；并且，虽然手术并发症发生率为33.3%，但仅1例手术残端干酪样坏死患者和1例伤口愈合不良患者治疗失败，可表明手术治疗的安全性与可行性。通过手术治疗，不仅切除了病灶、降低了病情不断加重所导致的不良预后，同时可以对切除标本进行分枝杆菌培养和药敏试验，为选择有效的药物提供可靠依据，从而巩固手术疗效，减少手术并发症。这对于NTM肺病的控制和个体化治疗具有重要价值。

本研究对5例手术治疗最终失败患者的分析显示，其病灶全部侵犯5～6个肺叶，而15例病灶侵犯肺野范围1～4个肺叶的患者手术治疗均获得成功。因此，笔者认为病灶侵犯肺叶范围可能是决定手术成败的关键；同时，并发复合肺叶的囊状支气管扩张的严重程度、导致复合肺叶或全肺切除术的选择，都是手术失败和容易诱发术后并发症的高危因素；而NTM肺病患者的术前治疗时间长短和对术前痰菌的控制并非重要的相关因素；提示外科手术治疗时机的选择可能是改善NTM肺病最终疗效的一个重要因素。笔者认为，无论NTM肺病患者的病变范围多与少，均应给予强有力的规则而有效的内科化疗，并最大限度地控制患者的临床症状、影像进展来选择手术治疗的时机；而延长患者术前化疗的时间对提高手术治疗的成功率并无太大意义。对于病变范围广泛的患者手术方式应以定点肺叶切除为主，且由经验丰富的医生主刀。对于不同菌种与发病特点的NTM肺病患者也存在治疗疗效与手术并发症的差异。手术并发症多发生于全肺切除与复合肺叶切除患者，术后除了积极防治并发症外，更应重视术后抗NTM治疗的规范化。虽然肺部主要病灶被切除，其同侧余肺和对侧肺部存留的病灶仍能导致痰菌持续阳性或复阳。本组患者手术后病灶分枝杆菌培养阳性率高；要求术后抗NTM治疗的时间要足够长，疗程不够或中途擅自停药会使病情恶化。

综上所述，手术联合化疗治疗NTM肺病能够提高痰菌阴转率及治愈率。笔者建议，在临床工作中，参考2017 BTS 《非结核分枝杆菌肺病管理指南》[21]，NTM肺病患者在规则有效的强化药物治疗仍无痊愈的可能时，应及时进行多学科会诊，临床评估适宜外科手术的有利时机，手术与规范化的化疗紧密结合，同时注意术后并发症的预防。另外，本研究的不足之处为样本量较少，研究结果可能带有一定的局限性。

志谢广州市胸科医院胸外科、细菌检验室、病理科与结控科统计室的大力支持。