Ghrelin在胃肠道中的作用及其与功能性消化不良的相关性研究

翁霞霞 陈朝元

作者单位：350004 福建福州，福建中医药大学附属人民医院

功能性消化不良（Functional dyspepsia，FD）是指起源于胃、十二指肠，并缺乏可解释其症状的结构性病变。一项荟萃分析显示，未经调查的消化不良总患病率为20.8%（95%CI：17.8%～23.9%），这些患者中超过75%的患者经过彻底检查后不会出现结构性病变，并被认为患有FD[1]。FD 临床分型：①餐后不适综合征（PDS）；②上腹痛综合征 （EPS）；③PDS 和EPS 重叠。FD 的病因及发病机制尚未明确，目前认为主要与胃肠动力障碍、内脏敏感性增高、幽门螺杆菌感染、胃酸分泌异常、社会心理因素等密切相关，其中脑-肠轴调节异常在FD 的发病机制中备受关注。有研究发现部分胃肠激素参与FD 的发病过程，包括胆囊收缩素（CCK）、胃动素（MLT）、胃泌素（GAS）、生长抑素（SS）等[1，2]。胃饥饿素（Ghrelin）是一种主要由胃组织分泌的脑肠肽，具有调节摄食及胃肠动力、促进胃酸分泌、保护胃黏膜等多种作用，可能参与FD 的发病过程。近年来Ghrelin 与FD 的研究取得了许多进展，现就Ghrelin在胃肠道中的作用及其与FD 的相关性进行综述。

1 Ghrelin

1.1 Ghrelin 及其受体的发现Ghrelin 的发现与生长激素（GH）密不可分。Bowers 等[2]发现了一组可以促进垂体前叶分泌GH 的阿片类肽衍生物，称为生长激素释放多肽。1993年Smith 等[3]首次人工合成生长激素促分泌物（GHSs），三类能独立调节GH 分泌的途径得以确立。1996年Howard 等[4]通过表达克隆方法确定了生长激素释放激素受体（GHSR）的存在，GHSs 通过作用于GHSR 刺激垂体分泌释放GH。1999年Kojima 等[5]首次在大鼠胃组织中提取出GHSR 唯一的内源性配体—Ghrelin。研究显示，Ghrelin 的多种生理功能主要由GHSR 1a介导，GHSR 在体内分为GHSR 1a 和GHSR 1b 两种类型，主要表达于下丘脑、垂体、胃肠道、胰岛、肾上腺、甲状腺、心肌等组织[6]，Ghrelin 通过与GHSR 1a 结合，经磷脂酶 C、三磷酸肌醇、甘油二酯等途径使胞质内Ca2+浓度增加而发挥效应。

1.2 Ghrelin 的合成与分布Ghrelin 是一种由28 个氨基酸残基组成的多肽，主要由胃内分泌细胞分泌，约占全身含量20%[7]，这种细胞在大鼠中被标记为X/a 样细胞，在人被标记为P/D1 细胞。此外，Ghrelin 在肠道、中枢、胰腺、肾脏、胎盘等组织中也有少量合成。Ghrelin 在体内以酰基Ghrelin（Acyl Ghrelin，AG）、去 酰 基Ghrelin（Des-Acyl Ghrelin，DAG）两种形式存在，AG 是其主要的活性形式，二者不同在于AG 第三位丝氨酸残基有辛酰化基团，而DAG 则没有，辛酰化基团是结合并激活GHSR的必要条件。研究发现，DAG 在血液中的含量远大于AG，二者在血浆中的比例超过9∶1[8]。

1.3 Ghrelin 的分泌摄食行为能显著影响Ghrelin的分泌水平，血浆总Ghrelin 水平在餐前达到峰值，在餐后1h 内降至最低[9]。已发现禁食可以促进Ghrelin mRNA 的表达[10]，餐后Ghrelin 减少的程度与热量负荷和摄入的营养素含量呈正相关：蛋白质和脂肪餐可降低血浆总Ghrelin 和AG 水平，蛋白质对餐后总Ghrelin 和AG 水平的抑制作用最明显，脂类对其抑制作用最弱[11]，而碳水化合物可引起两种水平的初始升高和随后降低。此外，Ghrelin 的分泌还受多种激素、神经递质和细胞因子的影响，外周注射SS、CCK、瘦素、胰岛素、白介素-1 等可降低循环Ghrelin 水平，而注射肾上腺素、去甲肾上腺素、刺激迷走神经以及假喂养等可提高Ghrelin 水平[12]，目前尚未明确这些物质是直接作用于各自表达Ghrelin 受体的细胞，还是通过释放下游信号间接影响Ghrelin 分泌。

2 Ghrelin 在胃肠道中的作用

Ghrelin 具有调节摄食及胃肠动力、调节胃酸分泌、保护胃黏膜等多种胃肠道生理作用，是目前唯一已知由外周产生的具有促进摄食中枢作用的肽类激素，可通过脑-肠轴间的神经内分泌网络参与调节摄食及胃肠功能。

2.1 AG促进摄食及胃肠动力下丘脑弓状核（ARC）是重要的摄食调节中枢，其内侧NPY/AgRP 为促食欲神经元，外侧POMC/CART 为抑制食欲神经元，AG 可以直接通过血-脑屏障，激活NPY/AgRP 神经元，同时抑制POMC 神经元活性[13]。另一方面，AG与外周GHSR 1a 结合，经迷走神经传入纤维，激活NPY/AgRP 神经元。AG/DAG 升高的Prader-Willi综合征患者，与AG/DAG 正常的患者相比，表现出明显的食欲亢进和体重增加[14]，也说明了AG 在摄食中的正向作用。

目前认为消化间期移行复合运动的聚集性强收缩期（MMC Ⅲ期）对清除胃肠道分泌物及下一餐起重要作用。研究发现AG 可诱导禁食状态大鼠胃窦和十二指肠的MMC Ⅲ期样收缩，并增加胃窦运动指数百分比（MI），也可诱导健康人胃MMC Ⅲ期运动和胃内固体的排空[15]。AG 通过中枢和外周两条途径发挥促胃肠动力作用[16]：①迷走神经-迷走神经反射：AG 结合并激活外周GHSR 1a，将信号经迷走神经传入纤维传递给孤束核（NTS），从NTS得到的信息投射到ARC，激活NPY 神经元，ARC发出的信号最终通过迷走神经传出纤维传递到迷走神经背侧运动核（DVC），并在胃肠道内诱发快速运动活动；②中枢途径：AG 直接通过血-脑屏障激活NPY 神经元发挥促胃排空作用。中枢神经系统NPY Y2 和Y4 受体激动剂可诱导喂养状态下大鼠十二指肠MMC Ⅲ期样收缩，推测NPY Y2 和/或Y4 受体可能参与上消化道运动，介导AG 的促胃十二指肠运动过程[17]。

2.2 DAG 抑制摄食及胃肠动力DAG 早期被认为是AG 的预制体或脱环产物，不具有内分泌活性[5]，后续研究发现DAG 具有调节细胞增殖和脂肪生成的作用[10]。随着研究的进一步深入，越来越多实验证实DAG 诱导的能量平衡与AG 相反，具有抑制摄食和胃动力的作用。Chen 等[18]研究发现，中枢和外周注射DAG 能显著减少禁食状态下小鼠的摄食量及延缓胃排空，并以自由活动的清醒大鼠为模型，研究腹腔注射对摄食的影响，以及脑室内和静脉注射DAG 对胃十二指肠运动的影响，结果发现腹腔注射DAG 可减少大鼠食物摄取，脑室内注射和静脉注射DAG 均能阻断胃窦的快速运动，而对十二指肠运动则无影响；已知禁食状态下喂食ACTH 释放因子（CRF）会干扰禁食运动活性，在此基础上，给自由活动的清醒大鼠脑室内注射选择性CRF-2 受体拮抗剂，可完全拮抗静脉注射DAG 引起的胃动力改变，而脑室内注射CRF-1 受体拮抗剂无明显作用，提示外周血中的DAG 可能是通过直接穿过血-脑屏障并激活脑内CRF-2 受体来发挥抑制摄食及胃动力作用。

2.3 促进胃酸分泌机体胃酸分泌是由神经、体液等多种因素中的泌酸刺激因子及抑制因子之间协同作用的结果，多种胃肠激素参与调节胃酸分泌。Masuda 等[19]研究发现Ghrelin （0.8～20.0μg/kg）可刺激大鼠胃酸分泌呈剂量依赖性增加，注射阿托品及切断双侧颈部迷走神经可拮抗Ghrelin 诱导的胃酸分泌，注射组胺无阻断作用，表明迷走神经可能介导Ghrelin 外周调节胃酸分泌，而组胺不参与这一过程。然而，Yakabi 等[20]研究发现法莫替丁可完全抑制Ghrelin 诱导的胃酸分泌，提示迷走神经和组胺均参与Ghrelin 的促胃酸分泌机制。

2.4 保护胃肠黏膜研究发现，Ghrelin 可通过部分调节细胞增殖，促进上皮细胞再生，修复阿霉素诱导的小鼠胃肠道黏膜损伤[21]。Mogami 等[22]研究报道Ghrelin 可以促进修复由压力、幽门螺杆菌感染及其他因素引起的胃粘膜损伤，血浆Ghrelin 水平的显著降低可能是胃缺血和再灌注后摄食量减少的原因。Brzozowski 等[23]发现Ghrelin 可以改善局部血流、NO 浓度、GAS 水平以及CGRP mRNA 的表达，减轻由乙醇和应激引起的胃黏膜损伤，这种保护作用由迷走神经、NO 系统、CGRP 介导。Ghrelin 可降低半胱胺诱发十二指肠溃疡粘膜的白介素-1β和丙二醛浓度，同时改善局部血流，促进DNA 合成以及增强超氧化物歧化酶活性，促进溃疡愈合[24]。

3 Ghrelin 与FD 的关系

Ghrelin 与FD 的关系尚无确切定论。已知人体编码Ghrelin 基因具有多样性，目前发现已有300多个编码或非编码区单核苷酸多态性，结合Ghrelin的遗传多样性和FD 表型，Ando 等[25]发现，编码成熟Ghrelin 的Leu72Met 基因型与血浆AG 水平低呈显著的独立相关性，然而这种相关性在后续研究幽门螺杆菌阴性FD 患者中未能得到证实[26]。另一项研究显示，PDS 患者中编码Ghrelin 的rs42451 AA基因型以及A 等位基因较对照组表达更为频繁[27]。Kim 等[28]认为FD 患者与健康人的空腹AG 水平无明显差异。而Kazemi 等[29]研究显示，FD 患者循环总Ghrelin 水平显著高于对照组。Takamori 等[30]发现餐前及餐后血浆AG 水平的异常与FD 患者出现的特定症状相关：空腹血浆AG 水平较高的FD患者上腹部疼痛较少，而餐后血浆AG 水平降低与早期饱腹感评分相关，这可能是由于空腹状态下较高水平的AG 具有保护胃黏膜的作用，而餐后AG水平下降则干扰了这一反射。Choi 等[31]报道，血浆AG 水平在FD 中可能存在性别差异，男性患者AG 水平较对照组显著降低，而女性患者不存在这种差异，提示女性可能存在其他发病机制。Shindo等[32]报道PDS 患者血AG 水平明显低于对照组，而EPS、PDS 患者及健康志愿者中的DAG 水平没有显著差异，并发现PDS 患者血浆AG 水平与诊断标记物Tmax（胃最大排泄时间）呈显著负相关，推测胃排空和血浆AG 水平可能有助于诊断PDS。

4 Ghrelin 类似物在FD 治疗中的前景

由于AG 强大的促胃动力功能，使其成为治疗胃动力障碍的研究热点，但其半衰期短且血浆不稳定，因此具有延长活性的小分子物质Ghrelin 类似物—GHSR 激动剂，成为目前用于治疗上消化道运动障碍药物的有力选择。目前已知的GHSR 激动剂包括ulimorelin （TZP-101）、Relamorelin（RM-131）、TZP-102、EX-1314、EX-1315、Ipamorelin、GHRP-6 等，RM-131 是一种五肽GHSR 激动剂，Lembo 等[33]的双盲试验显示RM-131 能显著改善糖尿病胃轻瘫患者的症状。一项随机临床试验显示，TZP-101 可以减轻糖尿病胃轻瘫患者的症状，包括恶心和呕吐[34]，GHSR 激动剂可能是胃肠动力障碍的有效治疗选择。据报道，持续2 周每天两次向FD 患者输注AG（3μg/kg），增加了FD 患者每日摄入量和饥饿感，且能增加消化不良患者的摄食量及主观食欲[35]。Ghrelin 与FD 的相关性有待研究进一步证实，鉴于其在胃肠道中的多种生理功能，推测Ghrelin 类似物在FD 治疗方面具有巨大潜力。