瞬时弹性成像在慢性肝病中的临床应用进展

任蓓蓓 杨婧 安文慧 郑杰 杨秋瑾

作者单位：650000 云南昆明，昆明医科大学第二附属医院消化内科

我国为肝病的高发地区，而全球每年有80 多万人死于肝硬化，发病年龄以35～50 岁为主，男性多于女性[1]，严重影响了肝病患者的生存质量，并且在经济上也造成了沉重的负担。肝纤维化目前已被认为是多种慢性肝脏疾病进展为肝硬化，甚至是肝衰竭、肝细胞癌导致死亡的必经之路，但早期肝纤维化具有可逆性[2]，因此若能早期诊断肝纤维化和肝硬化并进行及时干预，对于延缓肝脏疾病的进展、改善预后具有重要意义。目前，诊断肝纤维化的金标准仍然是肝穿刺活检[3]，但作为一种侵入性操作，其在临床应用中也存在一定的局限性，如并发症多、标本量少、取样误差、观察者水平差异、难以动态监测等[3～6]，限制了肝脏活检在临床工作中的发展。因此探索并发展非侵入性肝纤维化评估技术显得尤为重要。瞬时弹性成像（TE）是通过检测肝脏硬度值（LSM）及肝脏脂肪衰减参数（CAP）来实现对肝纤维化、脂肪肝的定量分级，因其同时具有无创、无痛、简单、安全、灵敏、可重复等特点[4，6]，得到了国内外学者的广泛关注及认可，现就该技术在慢性肝病中的应用作一综述。

1 瞬时弹性成像的原理及操作

瞬时弹性成像技术是利用超声波发射及跟踪测定受检者LSM 值及CAP 值，以此定量评估其肝纤维化及脂肪变程度的无创检测方法[7，8]。在操作时，被检查者处于仰卧位，右手放在头后，充分暴露肝右叶区的肋间隙，检测探头通常置于右腋中线或腋前线的第7～9 肋间，探头要垂直紧贴于皮肤，于肋间隙选定合适位置进行测量，操作中注意避开肝内较大的血管、胆管、胆囊、肋骨声影等[6]。目前临床上常用的两种瞬时弹性超声诊断仪分别为Fibro Touch 和Fibro Scan，虽然二者均可通过检测LSM值及CAP 值来实现对肝纤维化、脂肪肝的定量分级，但研究发现[9]，对比进口Fibro Scan，Fibro Touch的相关性和一致性较好，且检测成功率及准确性要高于Fibro Scan。

2 瞬时弹性成像的优势

瞬时弹性成像具有明显的优势：①无创、无痛，以超声检查为基础，无需采血和穿刺；②操作简单、安全、快速，检测时间只需要5min 左右，适用于各类人群；③灵敏、准确、结果定量，相对于肝活检测量的组织范围大100 倍，最终测量结果为10 次成功测定值的中位数，对于有效TE 检测，要求操作成功率≥60%且四分位数间距（interquartile range）/中位数（median）即IQR/M ≤0.3[6]；④价格低廉；⑤可重复，可多次进行检测，对身体无副作用，能动态监测疾病发展及预后。

3 瞬时弹性成像在临床中的应用

3.1 早期肝硬化、肝纤维化评估有研究表明，肝脏瞬时弹性成像所检测出的LSM 值，在一定程度上可以反映肝纤维化程度，并且与肝活检组织病理学结果一致性良好[10]，这为TE 在肝纤维化早期诊断提供了理论依据。TE 的应用最早体现在慢性病毒性肝炎所致肝纤维化及肝硬化中，目前已被WHO、AASLD、EASL 及中国《慢性乙型肝炎防治指南》推荐为慢性乙肝、慢性丙肝患者肝纤维化程度评估的重要方法[11～14]。随着TE 研究的深入，其应用已不单单局限于病毒性肝病患者，目前已逐渐扩展至非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）、酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）、原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）、原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）、药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）、肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration，HLD）等其他慢性肝病所致的肝纤维化中[15～19]，因此TE 对于非病毒性肝病所致肝纤维化患者而言，同样有着重要的意义，是无创定量评估各种类型慢性肝病患者肝纤维化程度的重要方法，有效提高了肝纤维化、早期肝硬化的检出率。国内外大量研究表明，TE 诊断不同肝纤维化分期的受试者工作特征曲线下面积 （area under curve，AUC）、灵敏度、特异度及诊断阈值均有不同，即使是同一肝纤维化分期下，不同病因引起肝纤维化的检测结果也存在差异[4，6，20，21]。目前，普遍认为通过Fibro Scan 检测到的正常人的弹性值范围为4.4～5.5kPa[22]，且肝纤维化程度越高，检测结果越准确，尤其是进展期肝纤维化（≥F3）和肝硬化（F4）的诊断具有高度灵敏度和特异性，均大于90%[23]。

3.2 TE 在肝脏脂肪变性中的应用近年来，随着人们生活方式的改变，NAFLD 的发病率逐渐增高，目前已逐渐成为全世界导致慢性肝脏疾病的主要原因，平均患病率达24.4%，我国患病率达15%～ 20%[24]。对于TE 而言，除了可通过测量肝脏硬度的LSM 值来反映肝脏纤维化程度，还可通过受控衰减参数CAP 值实现对肝脏脂肪变性的定量评估，国内外多项试验也证明了CAP 值与肝脂肪变程度具有良好的相关性[25]，且无论操作者经验丰富与否，均具有较好的重复性和一致性。在脂肪肝的检测中，TE 相对B 超和CT 来说更敏感，可检测到5%以上的脂肪变性，特异性高，成功率达95%，且稳定性好[21]。参考法国Echosens 公司提供的临界值：＜238dB/m（无脂肪肝，脂肪变＜11%）、239～259dB/m（轻度，脂肪变11%～34%）、260～292dB/m（中度，脂肪变35%～67%）、≥293dB/m（重度，脂肪变＞67%）。但最新一项研究提到，CAP 对于评估肝脂肪变的准确性，最理想的CAP Cut-off 值为232.5dB/m（肝脂肪变11%～33%），255dB/m（肝脂肪变34%～66%）及290dB/m（肝脂肪变67%～100%）[26]。虽然对于CAP 值反映脂肪变程度临界值有所不同，但可以肯定的是，TE 对于健康人群脂肪肝筛查、早期脂肪肝诊断及指导均具有重要意义。

3.3 TE 在肝硬化并发症中的应用

3.3.1 预测门脉高压及食管静脉曲张风险 食管静脉曲张破裂出血（esophageal variceal bleeding，EVB）是肝硬化常见的并发症，严重危及患者生命，其主要原因是门脉高压（portal hypertension，PH），因此早期进行门脉高压及食管静脉曲张（esophageal varices，EV）的风险评估，并及时采取干预可有效降低出血风险及死亡率。目前，PH 及EV 诊断金标准分别是肝静脉导管插入术及消化道内镜检查[27，28]，二者在临床应用中也存在诸多问题：侵入性、费用高、患者难以耐受、诱发出血等。TE 的发展为无创性预测及评估PH 及EV 的风险提供了可能。Baveno Ⅵ共识推荐TE 作为检测PH 的无创性测量工具，对于早期识别PH 高风险人群具有重大意义[27，28]，且瞬时弹性成像技术（TE）临床应用专家共识（2015年）推荐意见：肝脏弹性硬度值 （LSM） 可预测门脉高压、食管静脉曲张风险，可作为需要内镜筛查的指征（A1）[6]。TE 预测门脉高压及食管静脉曲张风险，更多是采用LSM 值评估，但测量结果会受到肝脏炎症活动度、肝静脉淤血、胆汁淤积等影响，因此，Colecchia 等[29]提出了通过脾脏硬度（spleen stiffness measurements，SSM）来动态监测门静脉压力及预测EV 发生的风险性，相对于LSM，SSM 可以不受上述因素的影响，且预测效果良好，更有意义[21]。但SSM 检测需脾厚≥4cm，且脾切除患者不适合此检查。虽然TE 在预测门脉高压、食管静脉曲张风险方面有着重要价值，但目前仍无法替代消化内镜检查。

3.3.2 预测肝癌发生风险 Kim 等[30]通过对2 876例尚无临床肝硬化表现的慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）患者的前瞻性研究得出，TE 可识别处于发生肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）高风险状态的亚临床肝硬化的CHB 患者，从而评估发展HCC 等风险。刘晓彦等[31]研究也发现，原发性肝癌患者的LSM 值显著高于肝硬化组和健康对照组（P<0.01），提示LSM 对于评估、预测肝癌发生具有重要意义。瞬时弹性成像技术（TE）临床应用专家共识（2015年）提到：LSM 还可以预测食管静脉曲张、肝细胞癌发生的风险，LSM 值越高，将来发病风险越大；LSM 值升高程度越高，将来发生失代偿、原发性肝癌及死亡的危险性越高[6]。关于LSM 值预测肝癌的限定值，Jeon 等[32]研究表明，HBV 肝硬化患者的LSM≤13kPa 时，HCC 的发生风险会显著降低。

3.4 TE 在肝衰竭中的应用肝衰竭作为多种因素所致的严重肝损害，具有进展快、死亡率高、预后差等特点。Sharma 等[33]通过对45 例慢加急性肝衰竭患者的TE 检测分析得出，TE 可用于鉴别慢加急性肝衰竭与急性肝炎患者，并且灵敏度及特异度均达到90%以上，从而为肝衰竭患者鉴别及预测提供了理论依据。

3.5 指导抗病毒药物治疗及病情监测抗病毒治疗可有效延缓病毒性肝炎患者病情的进展，因此合理使用抗病毒药物显得尤为重要。目前研究已证实瞬时弹性成像技术测得的LSM 与CHB 患者肝纤维化程度存在良好的相关性[34]，且瞬时弹性成像技术（TE）临床应用专家共识（2015年）指南（A2）指出：ALT 及TBIL 均正常者，若LSM＜5kPa 则需进行肝活检，但不需进行抗病毒治疗；LSM＞9kPa，不需进行肝活检即可进行抗病毒治疗；当LSM 值为6～9kPa 时则需进行肝活检，进行肝纤维化及炎症的评价（当ALT 升高时，LSM 为7～12kPa 则需进行肝活检）[6]。对于慢性HBV、HCV 感染者，该指南也推荐通过TE 检查来评估抗病毒药物的治疗效果，更好地指导临床用药。作为一种无创性的检查，TE 能有效地减少肝穿刺活检，辅助临床医师评估是否需要抗病毒治疗以及抗病毒药物的治疗效果如何，适用于慢性肝病患者的长期病情监测，在临床中应逐步推广。

3.6 TE 在外科中的应用

3.6.1 肝切除术的术后预测 Fukushima 等[35]通过分析210 例肝切除术患者资料得出，肝纤维化程度与术后肝功能衰竭密切相关；Meijer 等[36]研究表明有肝脏脂肪变患者肝切除术后的并发症发生率是普通患者的两倍。无论是研究提到的当LSM 值≥12.0kPa 时预测肝细胞癌术后并发症的灵敏度和特异度分别为85.7%和72.0%[37]，还是报道的当LSM 值≥13.4kPa 时HCC 患者手术后复发危险比可高达1.925[38]，都强调了LSM 在预测HCC 患者术后并发症中的意义。因此，TE 对于肝切除患者的术后病情预测有着重要意义。除了肝切除术，也有研究提到TE 在预测肝癌射频消融术术后复发中的应用[39]。

3.6.2 肝移植术后评估 肝移植是终末期肝病的唯一治疗途径，而病毒性肝炎和原发性肝癌的复发、肝硬化和排斥反应是影响移植肝预后的主要并发症，尤其通过对丙型病毒性肝炎患者研究中发现，肝移植术后5年内丙肝复发率约为30%[40]，因此，对于肝移植患者的术后评估尤为重要。目前研究发现[41，42]，TE 更多应用于肝移植术后肝炎复发及肝纤维化评估，指导临床工作。也有文献报道[43]，TE可能是评估肝移植后患者急性细胞排斥反应（ACR）严重程度的重要工具。

4 瞬时弹性成像测量结果的影响因素

TE 因具有无创、无痛、简单、安全、客观、可重复等特点，在国内外都得到了广泛的关注及认可，但在临床工作中，也会受到诸多因素的影响[4～6，12，20，21，44]：①ALT、AST、TBIL、AFP、PLT、ALB、PT、病毒载量等水平；②过度肥胖、BMI、肝前腹水、肋间隙狭窄、TE 检查前食物摄入；③肝细胞水肿、炎症、肝外胆汁淤积、脂肪变等组织病变；④操作过程中难以避开血管和胆管；⑤不同年龄、性别、种族、病因；⑥探头类型、操作医生经验、观察者之间差异；⑦孕妇、体内植入起搏器等患者不宜进行此检查，因此需要考虑体内外的干扰因素提高检测准确性。

TE 目前已成为肝病领域的研究热点，因其无创、无痛、简单、安全、灵敏、可重复等特点，在临床工作中应用广泛。但TE 的检测结果也会受到诸多因素的影响，如转氨酶水平、非空腹、肥胖、肝前腹水、肋间隙狭窄、肝细胞水肿、炎症、肝外胆汁淤积、脂肪变及探头类型、操作医生经验、观察者之间差异等，不能完全替代肝穿刺活组织检查。研究表明通过SSM 来监测PH 及预测EVB 要优于LSM[22]，为了进一步提高检测结果的准确性，TE 在临床的应用还需要结合临床症状、体格检查、血清学指标等资料综合评估[3]。目前，国内外关于LSM 在不同病因肝纤维化分期及并发症的检测阈值尚未统一，且如何减少干扰因素的影响，需要开展多中心、大规模的研究提供更多的循证医学证据，以更好地指导临床实践。