外周血中性粒细胞/淋巴细胞比值、血小板/淋巴细胞比值在结缔组织病相关性间质性肺疾病中的临床意义

任云丽，王雪琴

(南通大学第二附属医院 南通市第一人民医院风湿免疫科，江苏 南通 226000)

结缔组织病(connective tissue disease，CTD)是一类自身免疫疾病，包括系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、干燥综合征及系统性硬化等一系列病变，以全身血管及结缔组织的持续性炎症反应破坏为主要特点，病变可累及肺、胸膜等器官[1-2]。间质性肺疾病(intestinal lung disease，ILD)是CTD的常见并发症，目前我国ILD的发病率呈逐年升高趋势，其中15%～20%与CTD相关，称为结缔组织病相关性间质性肺疾病(connective tissue disease related interstitial lung disease，CTD-ILD)[3]。

目前，CTD-ILD的发病机制尚未明确，遗传、环境及药物等因素均可导致ILD发生，炎症反应及早期免疫反应可引起肺部损伤[4]。白细胞是机体炎症的重要标志物，在机体感染、外伤和手术等过程中白细胞水平明显升高，其对机体炎症反应的敏感性较高，但特异性较差[5]。大量研究证明，中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophils/lymphocyte ratio，NLR)和血小板/淋巴细胞比值(platelet/lymphocyte ratio，PLR)对评估自身免疫性疾病具有一定的应用价值，但对NLR、PLR与CTD-ILD的相关性研究较少[6-8]。本研究旨在分析CTD-ILD患者NLR和PLR与化验检查指标及肺功能的相关性，对其临床意义进行评估。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集2016年1月至2019年2月南通大学第二附属医院风湿免疫科收治的109例CTD-ILD患者作为研究对象，其中类风湿关节炎38例，干燥综合征19例，皮肌炎/多发性肌炎13例，系统性红斑狼疮8例，系统性硬化10例，混合性结缔组织病5例，抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎 7例，未分化结缔组织病9例。109例患者中，男41例，女68例，年龄41～68岁，平均(51.8±7.9)岁，其中27例患者既往有吸烟史。选取同期健康体检者109名作为对照组，其中男42例，女67例，年龄40～70岁，平均(51.9±8.0)岁，其中29例既往有吸烟史。两组受试者性别、年龄、吸烟史比较差异无统计学意义(P>0.05)。所有受试者均签署知情同意书。

1.2纳入和排除标准 所有患者均符合CTD的分类诊断标准及ILD的诊断标准。排除标准：①既往合并肺部感染、结核及肺部良恶性肿瘤患者；②合并精神神经系统疾病，无法配合研究者；③有严重消化、循环、血液系统受累疾病，一般状况较差的患者；④呼吸功能严重衰竭，无法耐受肺功能检查的患者；⑤入院前3个月内应用过抗生素、升白细胞等影响血常规检查结果的药物。

1.3检测方法 两组受试者均进行血常规和血液生化检测，记录血常规红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、白细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数及血小板计数，并依据中性粒细胞、淋巴细胞及血小板计数分别计算NLR和PLR；记录丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、天冬氨酸转氨酶(aspartate aminotransferase, AST)、血肌酐(serum creatinine，Scr)、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、乳酸脱氢酶、免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)A、IgM、IgG及铁蛋白等血液生化指标。

CTD-ILD组行肺功能检查，记录用力肺活量占预计值百分比(percentage of forced vital capacity，FVC%)、第一秒用力呼气量占用力肺活量百分率(percentage of forced expiratory volume，FEV1%)、最大通气量占预计值百分比(percentage ofmaximum ventilation per minute，MVV%)、一氧化碳弥散功能(carbon monoxide diffusion function，DLCO)。

1.4观察指标 比较CTD-ILD组与对照组的血常规及血生化指标；分析CTD-ILD患者的NLR、PLR与化验指标和肺功能指标的相关性，CTD-ILD患者肺功能的相关因素，以及各指标对CTD-ILD的诊断价值。

2 结 果

2.1两组血液生化指标比较 与对照组相比，CTD-ILD组NLR、PLR明显升高(P<0.05)，两组Scr、ALT、AST比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

组别例数NLRPLRScr(μmol/L)ALT(U/L)AST(U/L)对照组1092.15±0.47115±2681.4±10.035.0±4.130.2±6.0CTD-ILD组1095.09±0.76243±3879.1±9.635.3±4.329.9±5.9t值5.9414.7761.7040.2840.402P值<0.001<0.0010.0870.7710.669

NLR：中性粒细胞/淋巴细胞比值；PLR：血小板/淋巴细胞比值；CTD-ILD：结缔组织病相关性间质性肺疾病；Scr：血肌酐；ALT：丙氨酸转氨酶；AST：天冬氨酸转氨酶

2.2CTD-ILD患者NLR及PLR与化验指标的相关性 CTD-ILD患者的NLR和PLR与ESR、铁蛋白IgG呈正相关(P<0.05)，与CRP、LDH、IgA及IgM无相关性(P>0.05)，见表2。

表2 CTD-ILD患者NLR及PLR与化验指标的相关性

CTD-ILD：结缔组织病相关性间质性肺疾病；NLR：中性粒细胞/淋巴细胞比值；PLR：血小板/淋巴细胞比值；ESR:红细胞沉降率；CRP：C反应蛋白；LDH：乳酸脱氢酶；IgG：免疫球蛋白G；IgA:免疫球蛋白A；IgM：免疫球蛋白M

2.3CTD-ILD患者NLR及PLR与肺功能指标的相关性 CTD-ILD患者NLR和PLR与DLCO呈负相关(P<0.05)，与FVC%、FEV1%、MVV%无明显相关性(P>0.05)，见表3。

2.4CTD-ILD患者肺功能的相关因素分析 根据Spearman相关性分析结果，将CTD-ILD患者DLCO(DLCO≤80%为1，DLCO>80%为0)作为因变量，以性别、年龄、吸烟史、NLR、PLR、ESR、IgG、铁蛋白作为自变量进行分析显示，吸烟史、NLR、PLR、铁蛋白是CTD-ILD患者肺功能的影响因素(P<0.05)，见表4。

表3 CTD-ILD患者NLR及PLR与肺功能指标的相关性

CTD-ILD：结缔组织病相关性间质性肺疾病；NLR：中性粒细胞/淋巴细胞比值；PLR：血小板/淋巴细胞比值；FVC%：用力肺活量；FEV1%：第一秒用力呼气量占用力肺活量百分率；MVV%：最大通气量；DLCO：一氧化碳弥散功能

表4 CTD-ILD患者DLCO的影响因素分析

CTD-ILD：结缔组织病相关性间质性肺疾病；DLCO：一氧化碳弥散功能；NLR：中性粒细胞/淋巴细胞比值；PLR：血小板/淋巴细胞比值；ESR：红细胞沉降率；IgG：免疫球蛋白G

2.5各指标诊断CTD-ILD的ROC曲线分析 以NLR、PLR、铁蛋白、吸烟史以及联合预测因子作为因变量绘制ROC曲线。吸烟的AUC为0.504(P=0.17)；NLR界值为4.20，AUC为0.776(P=0.03)；PLR界值为170，AUC为0.734(P=0.04)；铁蛋白界值为510 μg/L，AUC为0.689(P=0.06)；联合诊断的AUC为0.894(P<0.001)，见表5和图1。

表5 各指标诊断CTD-ILD的ROC曲线结果

CTD-ILD：结缔组织病相关性间质性肺疾病；ROC：受试者工作特征；NLR：中性粒细胞/淋巴细胞比值；PLR：血小板/淋巴细胞比值

NLR：中性粒细胞/淋巴细胞比值；PLR：血小板/淋巴细胞比值

3 讨 论

ILD是CTD患者死亡的重要原因之一。研究表明，CTD患者免疫反应引起的炎症损伤是ILD的重要发病因素[9]。多种炎症因子(如转化生长因子-β)释放可激活下游炎症通路，促进成纤维细胞增殖和细胞外胶原蛋白沉积，破坏正常肺泡结构，引起不可逆肺脏纤维化病变[10]。CTD-ILD起病较隐匿，发病机制尚未明确，缺乏特异性检查。CTD-ILD患者就诊时常病情已较严重，故预后较差[11]。CTD-ILD是CTD的常见并发症之一，占ILD的15%～20%，早期临床症状不明显，随着疾病进展，患者可出现进行性劳力性干咳及气促[3]。高分辨率CT是诊断ILD的重要影像检查，ILD患者胸部高分辨率CT表现为肺部磨玻璃样变、网格样及蜂窝样阴影；呼吸功能检查以限制性通气功能障碍及弥散功能障碍为最突出表现；通常DLCO下降是ILD的敏感标志[12-13]。因此，早期发现ILD具有重要的临床意义。

血常规是临床常用的化验检查之一，具有经济、便捷等优点，白细胞计数对机体急慢性炎症反应的敏感性较高，但特异性较差。多项研究表明，NLR和PLR可以有效反映机体的免疫状态[14-16]。炎症反应时，淋巴细胞减少，中性粒细胞呈上升趋势，NLR可同时反映两者的变化。NLR和PLR在肿瘤和心血管疾病患者预后评估中具有良好的应用价值，并与多种自身免疫性疾病(如系统性红斑狼疮、干燥综合征等)的活动相关[17]。但目前对CTD-ILD中NLR和PLR的研究较少。

本研究对CTD-ILD患者外周血炎症指标、肺功能及其相关因素的分析显示，CTD-ILD患者PLR、NLR以及铁蛋白水平均升高，表明患者存在持续性的炎症状态，且铁蛋白水平与PLR和NLR升高具有明显相关性。铁蛋白属于新的临床炎症标志物。研究发现，CTD-ILD患者铁蛋白水平升高与淋巴细胞功能、细胞因子、激素水平及氧化应激等相关[18]。由此可见，PLR和NLR可作为免疫指标用于评估CTD-ILD。

研究表明，CTD-ILD患者疾病早期肺功能评估未见明显肺活量降低，但可出现明显的弥散功能减弱，且DLCO与NLR和PLR呈负相关，炎症反应增强引起肺间质结构受损和胶原纤维沉积，从而影响呼吸功能[19-20]。既往研究证明，DLCO是诊断ILD的早期敏感性指标，DLCO低于80%提示肺换气功能受损。DLCO下降可发生于出现ILD临床症状前，其诊断ILD的敏感性和特异性高于高分辨率CT[21-22]。本研究多因素回归分析CTD-ILD患者肺功能改变的影响因素发现，吸烟史、NLR、PLR以及铁蛋白是CTD-ILD的危险因素。多项研究发现，巨噬细胞吞噬烟草燃烧后的微颗粒可引起下游炎症反应，直接导致炎症因子释放及纤维细胞形成，加重局部免疫性损伤，加速ILD的进展[23-24]。因此，应尽早对有吸烟史的CTD患者进行ILD筛查，以达到早期诊断和治疗的目的。本研究对NLR、PLR以及铁蛋白在CTD-ILD诊断中预测价值的分析显示，NLR和PLR单独应用对CTD-ILD诊断具有中等程度的预测价值，而联合吸烟、铁蛋白进行多重指标检测时的预测灵敏度和特异度均明显升高。可见，不能依赖单一指标早期诊断CTD-ILD。

综上所述，外周血NLR及PLR与CTD-ILD的呼吸功能明显相关，对评估CTD-ILD病情具有一定价值。