脑小血管病诊治的研究进展

关 双，徐 蕊，刘 骏，王 忠

(中国中医科学院中医临床基础医学研究所，北京 100700)

随着人口老龄化，脑小血管病的患病率不断增加，脑小血管病所致的卒中样症状和认知障碍等严重影响了老年人的生活质量。因此，对脑小血管病的诊治研究成为目前的研究热点之一。脑小血管病是以多发腔隙性梗死灶和白质病变为主的脑部小血管损伤[1]，包括小动静脉、微动脉和毛细血管等疾病[2-3]。脑小血管病的发病机制目前尚不明确，可能始于血脑屏障通透性增加，继而血管周围间隙扩大，出现腔隙性梗死、白质病变和微出血等后遗症[4]。神经生化研究中，氧自由基、一氧化氮等生化因子对脑部的神经元进行损伤继而造成脑小血管病，加快脑组织的神经退行性变化[5-6]。也有研究认为脑小血管病与炎症因子如细胞间黏附分子-1、骨保护素、白细胞介素-1、白细胞介素-6等有关[7-8]。血清碱性磷酸酶是动脉粥样硬化的一个标志物，其在血液中水平升高与缺血性卒中预后不良和死亡有关，一项回顾性研究发现血清碱性磷酸酶与脑小血管病的磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)指标呈正相关，碱性磷酸酶水平升高可促进脑小血管的产生[9]。遗传方面研究发现基因遗传可能与脑小血管病的发病有关，如单次HtrA丝氨酸肽酶1突变是晚发家族脑小血管病的原因[10]，NOTCH3(notch receptor 3)突变引起皮质下梗死和脑白质病，分散形式的脑小血管病中常见NOTCH3和COL4A1/A2(collagen type Ⅳ alpha 1 chain/ collagen type Ⅳ alpha 2 chain)基因中的遗传变异等。目前TRIM65(tripartite motif containing 65)和TRIM47(tripartite motif containing 47)被认为是与脑小血管病相关的备选基因[11]。Xie等[12]通过网络分析脑小血管疾病认为出现抑郁情况与患者白质负荷有关，同时发现出现抑郁的患者结构网络会出现损伤，包括前额、顶叶、边缘结构的杏仁核、海马和纤维。现从临床诊断以及治疗两方面对脑小血管病的研究进展进行阐述，以期对脑小血管病的诊断和治疗提供帮助。

1 脑小血管病的临床诊断

虽然近年来对脑小血管病的发病机制、病因、临床表现等方面的研究取得了较大进展，但仍缺乏明确的诊断标准。目前，对脑小血管病的诊断大多是依据临床表现以及结合影像学表现。

1.1脑小血管病的临床表现 脑小血管病的临床表现以卒中样症状，认知障碍，步态异常等神经功能损伤为主。脑小血管病的急性神经功能损伤主要表现为引起缺血性和出血性脑卒中。与大面积梗死相比，脑小血管病的症状较轻，但远期复发率较高[13]。脑小血管病所致卒中大多伴有腔隙和严重的白质高信号。多项研究表明，腔隙性梗死、白质病变和脑微出血会增加脑卒中的发病风险[14-15]。一项系统评价分析显示脑小血管病MRI的特征包括白质高信号，腔隙，脑微出血，脑萎缩，血管周围间隙均与突发缺血性卒中或缺血性卒中呈显著正相关，且联合分析发现，白质高信号联合腔隙以及白质高信号联合脑微出血与突发缺血性卒中或缺血性卒中的相关性在统计上高于任何单一脑小血管病影像特征[15]。

认知功能障碍是脑小血管病的一个主要临床表现。通常表现为隐匿性或慢性认知障碍，也可导致轻度的血管性认知障碍[16]，脑小血管病导致的认知障碍主要是执行功能和信息处理功能障碍，而记忆及行为功能障碍表现不明显[17]。认知损害类型和程度可能与脑小血管病的影像学特征类型、病灶数量和病损部位等因素有关。有研究表明脑白质疏松与患者的认知功能障碍具有相关性[18]。黄斌和秦怀洲[19]纳入临床上的80例脑小血管患者，应用简明精神状态量表(mini-mental state exam，MMSE)和蒙特利尔认知量表(Montreal cognitive assessment scale,MoCA)进行认知功能评价分析，结果显示MMSE和MoCA评分与患者脑白质疏松程度呈负相关。Lee等[20]纳入40例常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死和白质脑病的患者，研究MRI参数对认知损害的影响，单变量回归分析显示认知得分与腔隙的总数和脑白质高信号的体积均显著相关，但与脑微出血无关。然而，采用多变量回归分析显示只有腔隙的数量与认知得分显著相关。学者们还研究了影像学特征的联合指标与认知损害的预测能力。Del Brutto等[21]研究了影像学标志物的联合特征与认知能力的关系，发现联合评分的总分是认知能力差的预测因子，但这种预测能力与独立的神经影像学特征相比没有明显优势。Huijts等[22]纳入了189例有脑小血管危险的患者(112例高血压患者和77例首次腔隙性卒中患者)，分析基底节区脑白质病变、无症状腔隙性梗死、脑微出血和血管周围间隙扩大的联合作用积累分值与认知功能领域(记忆、执行功能、信息处理速度和总体认知)的关联，发现经年龄和性别校正后，联合作用与信息处理速度和总体认知显著相关。

同时脑小血管病是导致步态不稳的一个重要原因，其中脑白质病变可能是其中的重要原因[23]。一项关于脑小血管病中大脑结构变化与步态下降之间纵向关系的研究发现，在老年脑小血管病患者中，脑白质的萎缩和脑白质的完整性缺失与步态不稳密切相关[23]。有研究发现步态异常与白质病变位置有关，在患有脑血管疾病的受试者中，白质在多个区域的分数各向异性越低，平均扩散率越高，则受试者的步态表现越差，同时发现与步态表现关系最显著的区域是内囊和胼胝体[24]。

1.2脑小血管病的影像表现

1.2.1MRI表现 2012年确立的代表脑小血管病的神经影像特征包括近期皮质下小梗死、假定血管源性的腔隙灶、假定血管源性的白质高信号、血管周围间隙、脑微出血和脑萎缩[25-26]。①近期皮质下小梗死：MRI对这些梗死灶的检测不是十分敏感，影像中可见1条闭塞的穿支动脉，以及周围区域的近期梗死，伴有与前期发生的脑损伤一致的影像学特征或临床综合征表现，可能会演变成腔隙灶。T2加权序列高信号和普通磁共振序列图像几乎消失，在急性期，轴位剖面直径为15～20 mm；在MRI冠状位和矢状位的图像上，腔隙灶和小梗死的直径可大于20 mm[27]。②假定血管源性的腔隙灶：腔隙灶是指在皮质下可见的圆形或卵圆形的充满液体的腔隙(其信号与脑脊液信号类似)，直径为3～15 mm，与近期皮质下小梗死造成的腔隙灶相比，多表现为陈旧性病灶，面积较新病灶小[27]。通常直径3 mm被认为是分辨假定血管源性的腔隙灶和血管周围间隙的临界值。在MRI图像上，假定血管源性腔隙灶的位置与近期皮质下小梗死中穿支动脉深部脑梗死和出血部位一致[25]。腔隙灶不仅在卒中患者中出现，在无表现的卒中患者中也有发现[28]。假定血管源性的腔隙灶发生时，可能没有临床表现，但当其大量出现时会增加患者的认知障碍，痴呆，步履障碍以及卒中风险[29]。③假定血管源性的白质高信号(white matter hyperintensities，WMH)：白质高信号是与衰老过程相关的影像表现，可用于预测老年人的卒中。研究发现WMH的存在会增加卒中，痴呆甚至死亡风险[29]。MRI主要表现为脑白质区的片状T2加权成像或液体衰减反转恢复序列高信号、T1加权成像呈偏低信号，边界模糊，大小不等，常成双侧对称。与白质高信号相同的皮质下灰质高信号也会出现，但不属于WMH的范畴[27，30]。一项关于WMH、皮质形态与认知影响程度的研究发现，WMH与大脑皮质厚度相关，可能是通过影响皮质厚度继而影响认知功能，导致认知功能下降[31]。④血管周围间隙：常表现为间隙扩大，解剖学特征表现为穿过灰质或白质的一条与常见血管走向一致的充满液体的线性间隙；影像上，信号强度与脑脊液相同，由于血管周围间隙通常是微观的，CT和常规MRI不易检测到。放大后，血管周围间隙在MRI中表现为T1加权成像低信号，T2加权成像高信号和液体衰减反转恢复序列低信号的病灶。该间隙在与平行于血管走向的层面上呈线性，与垂直于血管走向的层面上呈圆形或卵圆形，血管周围间隙的直径通常<3 mm，近年来研究认为血管周围间隙与患者出现认知障碍、抑郁、高血压等相关[28]。血管周围间隙扩大在MRI中通常与白质高信号合并，是脑小血管的病理表现之一[32]。此外，血管周围间隙被认为与炎症标志物相关，可能是血脑屏障受损的迹象[33]。⑤脑微出血：MRI中，T2加权成像或其他影像序列图像上显示小的(直径通常为 2～5 mm，有时可达10 mm)散在信号，表现为小灶样、圆形、斑点状、性质均一的低信号或信号缺失，周围无水肿的影像学现象[34]。皮质下深部的脑微出血多伴深部脑梗死和白质病变。放射性病理研究表明含铁血黄素的巨噬细胞沉积是脑微出血的基础[29]。绝大多数的脑微出血无临床表现，研究表明，除卒中外，脑微出血与认知障碍存在累积关系，可能导致痴呆，认知障碍以及短暂的神经功能障碍[29，35]。⑥脑萎缩：与特定的局灶损伤无关的脑容积减少，体现在脑沟、脑室的脑脊液空间与颅内容积的相对扩大[27]。

关于血脑屏障与小血管病变的研究发现，脑小血管病的单一MRI特征与慢性或急性脑损伤中的血脑屏障渗漏有关，其中脑萎缩与血脑屏障渗漏关系密切[36]。

1.2.2其他影像表现 经颅多普勒可以通过搏动指数反映脑小血管病。Ghorbani等[37]通过临床试验发现搏动指数升高与脑小血管病的各种MRI表现密切相关，包括深部白质高强度、腔隙病等，认为经颅多普勒测量的搏动指数可能是一种诊断严重弥漫性脑小血管病的指标。

目前，黑质高回声、脑干中缝低回声、脑室直径和其他脑结构的超声特征在经颅超声上已越来越多地被用作神经疾病的生物标志物。研究发现，经颅超声可以显示出大量小血管的病理表象[38]。

2 脑小血管病的治疗

目前，脑小血管病的治疗主要是针对其临床表现进行治疗。另外，避免高血压、吸烟等高危因素对预防脑小血管病的治疗也有积极意义[39]。2018年《脑小血管病转换医学研究中国专家共识》中指出脑小血管病的治疗有溶栓治疗、抗血小板治疗、危险因素治疗以及靶向治疗等，靶向治疗中主要有对炎症、血管内皮和血脑屏障等的治疗[40]。刘小溪等[41]通过临床试验发现丁苯酞软胶囊能改善脑小血管病患者的生活能力和运动能力，提高外周血内皮组细胞数量，表明丁苯酞软胶囊对脑小血管病有治疗效果。

2.1卒中样症状治疗 针对脑小血管病引起的脑卒中样症状的治疗目前仍以全面支持，卒中单元，静脉溶栓和阿司匹林为主[16]。这三项虽然是公认的治疗脑卒中的有效措施，但用于治疗脑小血管病导致的卒中作用有限。治疗时需要考虑溶栓药物治疗引起脑出血的可能性[42]。急性期脑卒中的治疗有溶栓治疗和抗血小板治疗，抗血小板能有效改善脑血管循环，指南推荐阿司匹林为主，也可选用氯吡格雷或西洛他咗，近年来，联合抗血小板治疗成为热点，其优点在于能降低卒中复发的风险和增加出血转化，但还需临床验证[43]。二级预防以降血压、抗栓和他汀类药物为主[15]。高血压是脑小血管病发病的独立危险因素，在观察性研究中，抗高血压治疗与WMH较少有关[44]。因此，在治疗中降压是重要的预防举措，能降低复发风险和认知功能减退[16]。一项降压药对脑小血管病进展作用的研究发现，降压药对WMH的进展具有保护作用，可能会缓解WMH的进展，但对脑萎缩没有保护作用[45]。然而对于严重的脑小血管病患者，强制降压治疗并不能减少灌注损伤[46]。

2.2认知障碍治疗 目前对认知障碍较常用的药物有胆碱酯酶抑制剂、金刚烷胺、5-羟色胺再摄取抑制剂、尼莫地平等，这些药物在延缓疾病进展的同时也可能减少心脑血管病的发生[2]。近年来，对脑小血管病致认知障碍的药物研究越来越多。韩敏和韩鹏熙[47]纳入98例脑小血管病认知障碍患者(对照组48例给予尼莫地平治疗，观察组50例给予多奈哌齐联合尼膜同治疗)，通过MoCA评分评价患者的认知功能，发现用药后两组MoCA评分均高于用药前且观察组高于对照组，表明多奈哌齐联合尼膜同能有效改善脑小血管病患者的认知功能。吴斌[48]纳入80例脑小血管病患者，在常规治疗的基础上给予注射用丹参多酚酸治疗，采用MoCA及MMSE评分评估患者的认知功能，发现观察组MoCA及MMSE评分较治疗前增高，且观察组显著高于对照组，认为丹参多酚酸能改善脑小血管病患者的认知障碍。黄海峰和秦波[49]纳入90例脑小血管病患者，其中对照组45例给予常规治疗+阿司匹林和尼莫地平治疗， 观察组45例在对照组基础上给予阿伐托他汀治疗，结果显示阿伐托他汀能降低脑小血管病患者低密度脂蛋白胆固醇、三酰甘油、脂蛋白(a)等血脂指标，改善患者的认知功能。

2.3中医药治疗脑小血管病 在病机方面，中医认为脑病与肾相关，肾虚是脑小血管病的关键病机，应从肾论治，孟胜喜和霍清萍[50]采用补肾药从保护神经元，抗氧化，抑制炎症因子表达等方面治疗和预防脑小血管病。王俊明等[51]采用全蝎蜈蚣散加补阳还五汤联合尼麦角林综合治疗脑小血管病，与采用尼莫地平治疗比较，临床疗效显著。霍清萍教授运用中医治疗脑小血管病具有丰富的临床经验，在临床验方“稳消方”的基础上创立了稳消Ⅲ号方，有较好的治疗效果[52]。周德生和谭惠中[53]则从荣气虚滞辨治脑小血管病，认为该病起于脑部小血管病变，而脑小血管属中医络脉，络脉病变以气病为基础，必伴血病。因此，认为荣气虚滞为脑小血管病的病机，注重恢复脑窍玄府气化功能，达到预防治疗的目的。此外，纪可等[54]对脑小血管病发病机制认为，脾虚痰瘀为脑小血管病的病机之一。

在治疗脑小血管病引起的认知障碍方面，中医药也发挥了优势，针药合治是中医治疗疾病的有效措施之一。临床研究认为通脉益智胶囊配合针灸治疗脑小血管病所致认知障碍疗效确切，可有效降低血栓烷A2、内皮素、同型半脱氨酸水平，提高前列环素I2水平，从而改善认知功能，且用药安全[55]。在药物治疗方面，通过临床试验发现一些中成药对脑小血管病所致认知障碍有一定的疗效。历金财等[56]通过观察68例脑小血管病认知障碍患者使用通神复脑丸治疗前后C反应蛋白、D-二聚体的变化，并与对照组比较，得出通神复脑丸可降低患者的C反应蛋白、D-二聚体水平，对治疗认知障碍有积极的作用。张骐等[57]通过对84例脑小血管病轻度认知障碍的随机对照试验以探讨银杏酮酯分散片治疗脑小血管病所致轻度认知障碍的临床疗效，结果证明银杏酮酯分散片能显著改善患者的MMSE和日常生活活动能力评定量表评分。黄润超等[58]通过临床试验观察化瘀通络汤治疗脑小血管病致认知障碍的疗效及预后，发现用药后患者的MMSE及MoCA评分较用药前明显提高，且随访6个月时，用药组评分仍高于对照组，认为化瘀通络汤能有效改善患者的认知障碍。卢要强[59]纳入脑小血管病致认知障碍患者90例，随机分为对照组与观察组(对照组采用常规治疗，观察组在对照组基础上加入柴芩温胆汤)，通过对照试验发现，柴琴温胆汤能有效改善脑小血管病性认知功能障碍，延缓患者认知功能障碍向血管性痴呆的转化。另一方面，中西医联合治疗脑小血管病方面，杨燃等[60]对使用通心络胶囊合用尼莫地平治疗脑小血管病轻度认知障碍的患者进行疗效观察，发现在抗血小板和降压治疗的基础上，通心络胶囊合用尼莫地平能有效改善脑小血管病引起的轻度认知障碍。

3 小 结

脑小血管病的发病可能与高血压、高脂血症、糖耐量异常等高危因素有关，但目前发病机制和诊断标准尚不明确，在临床上易出现漏诊和误诊。明确诊断标准，对早期诊断和预防脑小血管病有重要意义。因此，在完善影像学诊断标准的同时，明确脑小血管病的发病机制和诊断标准是以后研究的主要方向。另一方面，目前针对脑小血管病的治疗大多沿用脑卒中的治疗方式，缺乏真正意义上治疗该疾病的药物，以后可以在明确诊断基础上，基于其发病机制开发相应的针对性药物。