乙型肝炎病毒相关性肾小球肾炎的中西医治疗进展

张 岩，杨定位

（1.天津市天津医院肾病内科，天津 300211；2.天津医科大学，天津 300070）

乙型肝炎病毒相关性肾小球肾炎（HBV-GN）是乙型肝炎病毒（HBV）慢性感染最常见的肝外表现之一，是中国常见的继发性免疫复合物性肾小球肾炎。其发病机制尚未明确，诊断与治疗方面也暂无统一共识，笔者基于HBV-GN基本特点及各类药物治疗相关资料，对HBV-GN的治疗研究进行综述。

1 HBV-GN的基本特点

1.1 流行病学 据统计，全球约有4亿人感染HBV，而中国为HBV高流行区，乙肝表面抗原（HBsAg）携带率估计为15%，而HBV-GN发生率占23%～65%，且多见于儿童及成年男性[1]。

1.2 发病机制 HBV-GN发病机制目前尚未完全清楚，可能的机制如下[2]：免疫相关因素，包括循环免疫复合物和原位免疫复合物介导的Ⅲ型超敏反应及HBV相关抗原介导的Ⅱ型超敏反应；HBV直接感染肾脏靶细胞，原位表达HBV相关抗原诱导的自身免疫；HBV感染后导致机体出现免疫缺陷及免疫耐受。

1.3 病理类型、临床表现与诊断 HBV-GN几乎涵盖所有原发性肾小球疾病的病理类型，以膜性肾病（MN）最为多见[1]。中国成人患者主要表现为肾病综合征，少数患者可出现冷球蛋白血症[3-4]。乙型肝炎病毒相关性膜性肾病（HBV-MN）在儿童患者中具有较高的自发缓解率及较好的预后。但约30%的成人HBV-MN患者可进展为终末期肾病，甚至需血液透析维持生命[4]。而乙肝e抗原（HBeAg）的转阴、乙肝e抗体（HBeAb）的产生及HBV的清除与蛋白尿缓解和肾功能提高明显相关[4-5]。HBV-GN主要依据血清乙肝病毒标志物阳性及肾脏活体组织检查发现HBV抗原或肾脏病理改变进行诊断，但目前尚无统一诊断标准[6]。

2 HBV-GN的抗病毒治疗

美国FDA目前已批准干扰素-α及核苷（酸）类似物两类药物用于治疗HBV感染患者。抗病毒药物通过抑制HBV复制从而保护肝肾功能，减轻HBV-GN的相关症状[4]。干扰素对HBV抗原的转阴率高于核苷（酸）类似物，而核苷（酸）类药物能更有效降低HBV-DNA，对于既往干扰素治疗无效的患者是安全且可长期应用的[6]。

2.1 干扰素-α 早期文献报道使用干扰素-α治疗HBV-MN患儿3个月以上，患者蛋白尿均可缓解，90%以上患者的肾功能可维持正常且血清中HBeAg转阴，部分甚至血清HBsAg转阴[7]。近年来其临床资料较少，目前仅将其作为儿童HBV-GN的主要治疗方法。最常见的不良反应是“流感样”症状。一过性骨髓抑制、诱导自身抗体的产生等也有发生[6]。

2.2 核苷（酸）类似物

2.2.1 拉米夫定 拉米夫定为临床上第1个批准用于抗HBV的药物。其价格相对较低，因此在中国被广泛应用。拉米夫定治疗HBV-GN效果佳，对蛋白尿的缓解、HBeAg转阴及HBV-DNA的降低均有显著疗效[8-9]。拉米夫定安全有效剂量为100 mg/d，不良反应轻微[10]。然而长期使用拉米夫定出现的病毒耐药率每年可上升20%，随后可能出现肝病的临床恶化[2]。其他核苷（酸）类药物能否应对拉米夫定耐药性问题尚存争论，因而其临床应用受到限制[11]。

2.2.2 恩替卡韦 有关恩替卡韦治疗HBV-GN的3项病例数分别为20、33、35例的临床试验显示，疗程结 束时总有效率分别为 85.00%、93.94% 和94.29%（治疗前后疗效比较有统计学差异），对于降低尿蛋白，恢复肝肾功能，HBeAg、HBV-DNA转阴有确切疗效[12-14]。恩替卡韦的病毒耐药性发生率较低，肾毒性小，疗效明显优于拉米夫定及阿德福韦，是抗HBV的一线用药[15]。

2.2.3 阿德福韦 阿德福韦本身具有肾毒性，可表现为肾小管损伤、血清肌酐升高甚至范可尼综合征[2，5]。阿德福韦抗HBV作用较弱因而需要长期治疗，由此而出现的耐药情况及肾毒性副作用限制了它的使用，目前仅被推荐为二线抗HBV用药。

2.2.4 替诺福韦 一项大型多中心随机对照试验[16]比较了恩替卡韦与替诺福韦的疗效，144周治疗后两者均能明显抑制HBV-DNA复制，但是疗效差异无统计学意义，与其他几项研究结论相符[17-18]。相较于恩替卡韦，替诺福韦可长期用于拉米夫定及替比夫定耐药患者，耐药发生率低[11]。且替诺福韦对于其他核苷（酸）类药物抗HBV治疗无效的患者，无论是单药治疗还是联合治疗都能达到显著抑制HBV复制的疗效[19]。肾毒性是核苷（酸）类药物常见副作用，使用替诺福韦治疗的患者其肾小球滤过率（eGFR）以每年2.21 mL/（min·1.73 m2）的速度降低，因此替诺福韦使用剂量应根据肾功能情况进行调整[20-21]。

替诺福韦艾拉酚胺是一种新型的替诺福韦前药，其抗病毒效力和降低全身毒性优于替诺福韦。在两项随机、双盲、多国Ⅲ期试验中，替诺福韦艾拉酚胺治疗组（25 mg/d）疗效结果不低于替诺福韦治疗组（300 mg/d），肾毒性及骨密度降低的风险小，且肝功能恢复正常的比例更高[22]。对于eGFR＜50 mL/（min·1.73 m2）的患者无需调整剂量，目前已被推荐为治疗成人慢性HBV感染的一线药物。

2.2.5 替比夫定 替比夫定与拉米夫定相比有更强的抑制HBV复制的作用，且耐药率低[11]。对43位HBV-GN患者进行为期104周的替比夫定单药治疗，尿蛋白缓解率高达95.3%，血清肌酐及HBV负荷量显著降低，近一半患者出现HBeAb的产生及HBeAg的清除，eGFR的明显升高提示替比夫定对于肾功能具有保护作用[4，10]。

3 HBV-GN的免疫抑制治疗

3.1 糖皮质激素 HBV-GN的发病可能与循环免疫复合物的沉积及其相关的免疫介导损伤相关，因此具有一定治疗指征。早期研究发现单用糖皮质激素治疗HBV-GN对于蛋白尿缓解效果差，部分患者出现HBV-DNA转阳及肝功能异常，因此不建议单独使用糖皮质激素治疗[2]。

3.2 其他免疫抑制剂 来氟米特可减轻蛋白尿及降低抗双链DNA抗体水平，肝肾毒副作用较小，对其他免疫抑制剂治疗无效的患者也有较好疗效[23]。霉酚酸酯、他克莫司等新型免疫抑制剂亦可有效改善相关症状，对患者治疗有积极影响[24]。

4 核苷（酸）类似物联合免疫抑制剂

多项临床研究表明抗病毒药物联合适量的免疫抑制剂治疗HBV-GN，可快速有效缓解患者尿蛋白，且无病毒载量的上升及肝肾功能的变化。激素使用量上显示小剂量与大剂量效果相似，建议小剂量激素治疗[2，23，25]。因此对于血清 HBV 复制指标阴性的HBV-GN患者，可以抗病毒药物治疗为主，辅以糖皮质激素“适量、快减、短程”的诱导治疗。

5 中医中药

HBV-GN属中医“水肿、臌胀、积证、黄疸”等病症范畴。中医诊断标准（参照郑筱萸《中药新药临床研究指导原则》列症）：主症：腰膝酸软，气短懒言，乏力，水肿，腹胀；次症：胁满，面色晦暗、口苦口干，大便稀或溏，舌质淡或暗，苔薄黄腻，脉弦细，辨证为脾肾亏虚，肝郁血瘀。其主要发病机制为，脾肾阳虚导致其水湿无力，湿热之邪和肝体郁滞结合后下注于肾，引起肾脏脉络受损进而导致相关症状[26]。本病病机为本虚标实，本虚以脾肾为主，标实多见肝郁、痰湿、血疲、浊毒。因此，治以滋阴补肾，疏肝健脾，清热利湿，活血化瘀[27]。

邵朝娣等[28]将HBV-GN辨证分为8个临床证型：湿热蕴结证，治宜清热利湿，方用茵陈五苓散加减；热毒炽盛证，治宜清热解毒，通腑泄浊，治宜犀角地黄汤加减；肝郁脾虚证，治宜消遥散加减以疏肝理气健脾；气滞湿阻证，疏肝健脾化湿，方以柴胡疏肝散合五苓散加减；气虚血瘀证，疏肝益气活血，方用补中益汤；肝肾两虚证，治宜滋肝补肾，养阴利水，用杞菊地黄丸等；脾肾阳虚证，治宜温肾健脾利水，方用真武汤；气阴两虚证，方用六味地黄丸合生脉散益气养阴、清热利水。董志刚等[29]认为，活动期治疗以清热利湿、活血化瘀为主，可分为气滞湿阻型、湿热蕴结型、热毒炽盛型3型；缓解期治疗以扶助正气、养肝补肾健脾为主，兼以祛邪，亦可分为3型：脾肾阳虚型、气虚血瘀型及肝肾阴虚型。

现代药理学证明，熟地黄、五味子、枸杞子、女贞子、菟丝子等有补肾功效，可提高机体免疫力；黄芪可补脾益气，减少蛋白尿；淮山药、白术、炒白芍等药物养血补气、养胃健脾；虎杖、山豆根、茵陈蒿等有清热解毒、抗病毒作用；三七、丹参、赤芍、牛膝等可活血化瘀；白茅根可利尿止血[30]。由这些药物衍生出益肾固精方、益肾解毒活血方、肾复康汤等中药药方。赵建群等[31]对132例患者使用乙肝肾炎煎剂进行治疗，有效率为87.12%。Chen等[32]治以平补肝肾、清利湿热的乙肝肾合剂，能有效控制蛋白尿、改善肝功能及免疫功能。

目前临床更推荐中西医结合治疗，即在西医抗病毒治疗基础上，配合中医辨证论治，减轻了应用免疫抑制剂产生的不良反应。对4项总病例数分别为60、56、80、80例的临床对照试验研究，分别进行为期0.5、1.5、2年的疗效观察，发现中西医结合治疗对于血清肌酐、尿蛋白降低及血清HBeAg转阴均高于西医组（单纯抗病毒治疗），总有效率分别为93.33%、89.3%、97.5%[23，33-34]。提示中西医结合治疗HBV-GN疗效确切，值得在临床推广和应用。

6 小结

中国慢性HBV感染人群庞大，HBV-GN发生率高。干扰素及核苷（酸）药物抗病毒治疗为HBVGN治疗基础。病情严重时可考虑联合使用糖皮质激素，但其需在HBV复制指标阴性时应用，若不耐受激素可使用其他免疫抑制剂替代治疗。中西医联合治疗即在抗病毒治疗基础上，配合中医扶正固本思想辨证论治，临床疗效较好。HBV-GN相关治疗目前仍处于摸索阶段，还需要更合理科学的大规模临床对照研究来探讨相关治疗的有效性、安全性。