钠G葡萄糖转运体2抑制剂对心血管系统作用的研究进展∗

付辉 孔彬 黄鹤

钠G葡萄糖转运体2(SGLT2)抑制剂是一类新型的降血糖药物,现在该类药物被广泛推荐应用在2型糖尿病合并有心血管疾病的患者中[1].SGLT2抑制剂最初是在苹果树皮中提取的糖甙化合物,可以引起尿量增多和尿糖排泄增加而引发其可能存在的降血糖作用[2].目前美国食品和药物管理局(FDA)批准的SGLT2抑制剂有依帕列净、卡格列净、达格列净和埃格列净.最近的研究已证实这些新型抗糖尿病药物可以显著降低心血管疾病的死亡率[3],然而对于SGLT2抑制剂对心血管疾病益处的机制目前尚不明确.研究发现SGLT2抑制剂具有抗氧化、抗凋亡和抗炎等特性,这可能在缓解心血管疾病的进展中发挥了关键作用[4].因此,笔者结合最新的相关研究,对SGLT2抑制剂在心血管疾病中的作用及其相关机制做简要综述.

1 SGLT2抑制剂的降血糖和心脏保护作用

钠G葡萄糖转运体(SGLT)是由SLC5基因家族编码的蛋白复合体,迄今为止在SLC5人类基因亚家族中只报道了11个成员[5].他们分别转运不同物质,例如葡萄糖、肌醇、阴离子、维生素、胆碱等[6].主要的两个葡萄糖转运体SGLT1和SGLT2分别由SLC5A1基因和SLC5A2基因编码.SGLT1是一种低容量、高亲和力的钠葡萄糖转运体,主要在小肠中表达,在近端小管和心脏有少量表达.SGLT2是一种高容量、低亲和力的转运蛋白,主要在肾脏中表达,在心脏几乎不表达[7].通过肾小球滤过的葡萄糖约80%~90%被位于近端小管的SGLT2转运体重新吸收,而近端小管SGLT1转运体重吸收剩余10%~20%的葡萄糖[8].因此,特异性抑制SGLT2转运体显示出降血糖的潜力.目前主要的SGLT2抑制剂药物是达格列净、卡格列净和依帕列净,在3个大型随机临床试验(EMPAGREG OUTCOME、CANVAS和DECLAREGTIMI58)中[9－11],他们可以改善血糖控制和整体降低了糖化血红蛋白,同时使原发性心血管不良事件(心血管疾病导致的死亡/非致死性心肌梗死发生率)下降14%,心力衰竭(简称心衰)住院率也下降35%,对糖尿病患者心房颤动(简称房颤)的发病率无影响,在整体上改善了心血管疾病的结局.

2 SGLT2抑制剂缓解心血管疾病进展的相关机制

2．1 SGLT2抑制剂可改善心脏代谢 正常成年心脏60%~100%的ATP合成来自脂肪酸氧化,只有5%左右的ATP合成来自糖酵解.能量代谢的改变在心血管系统疾病的病理生理学中起着关键作用.研究表明,在心衰的早期阶段,心脏脂肪氧化稍微减少而对葡萄糖的利用率增加,心脏代谢开始从脂肪氧化向葡萄糖氧化转变[12].在晚期失代偿性心衰中,脂肪酸氧化酶表达下调,脂肪酸利用率明显降低,心脏代谢进一步从脂肪氧化向葡萄糖氧化转变.从脂肪氧化向葡萄糖代谢的转变被认为是心肌肥厚和心衰特征的一部分[12].还有研究表明,在房颤期间,心房肌的耗氧量和供应心房的冠脉血流量增加了3倍[13].房颤期间较高的心房氧耗和能量需求,使心肌细胞代谢发生改变和氧化应激损害增加.早期阵发性房颤患者心房肌葡萄糖代谢增加,而且在心脏应激状态下心肌细胞葡萄糖代谢的降低与房颤的发生相关.在心脏手术后早期房颤的发生与糖酵解产物(丙酮酸、乳酸)的降低成正相关[14].在持续性房颤和永久性房颤患者心房肌细胞中葡萄糖代谢变化不大.虽然在一项转录组学研究中发现永久性房颤患者糖酵解相关基因(1,6G二磷酸醛羧酶)的表达明显增加,但是心脏组织中糖酵解产物(丙酮酸、乳酸)的积累并没有明显增加[15].心肌除了对葡萄糖和脂肪酸的代谢,心脏还能够氧化一系列其他底物,包括酮体、乳酸和氨基酸.酮体中的βG羟基丁酸比脂肪酸或葡萄糖代谢产生更多的能量,心脏能量代谢向酮体代谢的转变已被证明是产生ATP的有效替代途径[16].持续性房颤患者酮体代谢增加,3G氧合酸转移酶(酮体利用的关键酶之一)在心房肌中的表达是增加的[15].所以酮体的利用是心衰和房颤代偿性能量保护机制[16].

SGLT2抑制剂通过肾脏产生持续的葡萄糖损失,模拟饥饿状态,最终增加糖尿病患者的脂肪酸和酮体水平[17].酮体比葡萄糖产生能量的效率更高,同时比脂肪酸的氧耗率低,使得酮体成为病理状态下心脏代谢的首选底物[18].有初步研究表明,SGLT2抑制剂依帕列净可增加心衰的非糖尿病模型的心肌酮体的代谢,降低心肌对葡萄糖的利用,对提高心衰患者左室射血分数(LVEF)和改善心功能有益[19].此外,在LVEF减少的心肌梗死模型中连续灌注酮体(βG羟基丁酸)后,明显改善心功能和心肌收缩储备能力[20].故心脏酮体代谢增加是心脏在病理状态下的一种适应性改变.SGLTG2抑制剂还可通过增加脂肪酸在肝脏βG氧化,来增加血酮体的水平.最近的一项非靶向代谢组学研究表明,依帕列净治疗的2型糖尿病和心血管疾病患者血酮体水平以及支链氨基酸水平均有所增加[11].在心血管疾病病理状态下,血酮体水平轻度和短暂的升高是有益于心脏代谢的改善,而持续低水平和高水平血酮体可能是有害的[21].在正常的个体,通常血酮体βG羟基丁酸浓度低于0．1 mmol/L.有研究表明,在使用SGLT2抑制剂的患者中,血酮体βG羟基丁酸水平有轻中度升高,大约是正常生理状态下的3~4倍,很少超过1 mmol/L[22－23].SGLT2抑制剂的轻度升高血酮体的作用,可以使心脏代谢向具有更高效产能效应的酮体代谢转变,从而改善心衰和房颤患者心脏代谢.

2．2 SGLT2抑制剂具有抗纤维化、抗炎症的作用 心肌纤维化作为心脏不良重构的一部分,是心衰、房颤、心肌梗死等心血管疾病发生的常见最终途径之一[4].Ramratnam等[24]的研究表明,高血糖状态下心肌成纤维细胞基质金属蛋白酶G2(参与心肌纤维化的酶)表达增加,苹果树皮提取的糖甙化合物(一种SGLT2抑制剂)可以逆转这种表达.在心肌梗死的炎症反应中存在巨噬细胞1型的激活(M1型促炎作用)和巨噬细胞2型的抑制(M2型抗炎作用).在Lee等[25]的研究中,通过结扎冠状动脉前降支建立大鼠心肌梗死模型,然后将心肌梗死模型大鼠分为对照组和给予SGLT2抑制剂(达格列净)组,对两组大鼠心肌梗死区的免疫组化研究发现给予SGLT2抑制剂组的梗死区心肌组织的巨噬细胞2型浸润较多和巨噬细胞1型浸润较少,以及心肌组织成纤维细胞的浸润明显降低.同时对蛋白质表达分析发现,ILG10抗炎细胞因子的表达明显升高.说明SGLT2抑制剂可以激活巨噬细胞分化为M2型和抑制巨噬细胞分化为M1型,以及减少心肌梗死后成纤维细胞的浸润,同时使ILG10抗炎细胞因子增多,在心肌梗死中发挥抗纤维化、抗炎症作用[25].

2．3 SGLT2抑制剂可激活心肌细胞单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)通路 最近有研究表明SGLT2抑制剂可以激活AMPK通路.例如,依帕列净可以激活骨骼肌中AMPK的磷酸化,从而促进脂肪酸氧化[26].卡格列净可以激活小鼠肝细胞中AMPK的磷酸化[27].此外,达格列净在脂多糖(LPS)处理的心肌成纤维细胞中增加AMPK的磷酸化[28].在Sayour等[29]最近的研究中,大剂量的静脉注射卡格列净激活缺血再灌注大鼠心肌细胞中的AMPK通路.AMPK通路的激活增加了eNOS磷酸化,使NO信号通路增强,从而减少细胞的凋亡和氧化应激,降低了缺血再灌注心肌梗死面积和促进缺血再灌注后左室功能的恢复.之前已经有大量研究表明AMPK通路在房颤中有着重要的作用,AMPK通路激活可以保护房颤的发生发展,而AMPK通路抑制会使心房扩大,心房肌肥大,最终导致房颤发生[30].关于SGLT2抑制剂对心肌细胞AMPK通路激活在房颤中的作用有待进一步研究.

2．4 SGLT2抑制剂可抑制心脏SGLT1 在缺血性或糖尿病性心肌病情况下SGLT1表达均增加[31].Banerjee等[31]的研究中,通过建立糖尿病心肌病模型和缺血性心肌病模型,来研究心脏组织中SGLT1的表达情况.糖尿病心肌病模型分组:野生型C57BL/6J小鼠组,基因缺陷obG/obG肥胖小鼠组.缺血性心肌病模型分组:冠脉结扎小鼠组和假手术组.实验造模成功后,分别检测小鼠心肌组织SGLT1的表达.最终发现在糖尿病心肌病和缺血性心肌病的小鼠心脏组织中SGLT1的m RNA的表达量增加2~3倍.随后进一步通过检测人体心脏组织,同样发现在缺血性心肌病和糖尿病心肌病患者心脏组织SGLT1的m RNA的表达量明显增加.另外动物实验表明,心肌SGLT1受体的过表达可导致心肌肥厚、左室功能障碍和心肌病.并且SGLT1的抑制可逆转心肌肥厚,Matsushita等[32]的研究中,应用肾上腺素α1受体激动剂去甲肾上腺素刺激新生野生型小鼠心肌肥厚,而在SGLT1基因敲除的小鼠心脏中心肌肥大程度减弱.目前临床应用的选择性SGLT2抑制剂药物,可能对心脏SGLT1有一定抑制效应,而对心血管系统产生保护效应,减少心血管疾病的发生风险[33].在现有的SGLT2抑制剂中,卡格列净对SGLT1抑制效果最好,然而,它的作用似乎只局限于小肠中的受体,而心脏和肾脏中的受体在治疗剂量下不受影响[34].关于SGLT2抑制剂对心脏SGLT1的抑制效应在心血管疾病发生发展过程中的作用有待进一步研究.

2．5 SGLT2抑制剂可抑制心肌细胞钠氢交换 钠G氢泵亚型1型(NHE1)在心肌中表达,调节心肌细胞PH.在生理条件下基本处于静止状态.当心肌细胞内乳酸中毒时,比如心力衰竭/心脏缺血再灌注时,NHE1活性上调,将细胞内过多的氢离子排向细胞外,以维持心肌细胞内PH稳定.这样也会使细胞Na＋内流增多,激活了Na＋/Ca2＋泵的活性[35].NHE1和Na＋/Ca2＋泵的激活使细胞内 Na＋和Ca2＋的积累,可引起心律失常、心肌细胞不可逆损伤.NHE1抑制剂可以减弱心肌细胞内Na＋和Ca2＋的积累,从而减少了心肌缺血性损伤,并增加了再灌注后心肌细胞功能恢复.Doods等[35]的研究,利用特异性NHE1抑制剂干预缺血再灌注的大鼠.在空白对照组中,17只大鼠中有15只发生室性心动过速,有13只发生了心室颤动,并且有5只因心室颤动引起心脏骤停而死亡.与空白对照组相比,NHE1抑制剂组缺血再灌注室性心动过速发生率明显降低,并且降低缺血再灌注心室颤动的发生率和死亡率.NHE1的激活导致细胞内Na＋和Ca2＋的积累可能是一个诱发心肌缺血心律失常的重要原因,以及阻断NHE1可以有效地减少缺血再灌注心律失常的发生.最近Uthman等[36]的研究发现,SGLT2抑制剂对心肌细胞NHE1有直接抑制作用,并且降低心肌细胞中Na＋和Ca2＋浓度.

3 总结

SGLT2抑制剂作为新型的降血糖药物,不仅在控制血糖方面的重要性逐渐增加,而且其对心血管系统的保护作用逐渐受到重视.目前SGLT2抑制剂对心血管系统作用的研究发现其可以改善心脏代谢,可以抗炎抗纤维化和激活AMPK通路对心肌梗死有保护作用.另外SGLT2抑制剂对SGLT1和钠G氢交换体有抑制作用.SGLT1在心肌肥厚的过程中有重要作用,虽然没有直接证据说明SGLT2抑制对心脏SGLT1的抑制效应,但是SGLT2抑制剂表现出来的SGLT1抑制效应值得我们进一步去研究.SGLT2抑制剂对钠G氢交换体的抑制作用可以缓解缺血心肌细胞中钠钙的积累,这对缺血再灌注心律失常的发生可能有一定的保护作用.尽管目前关于SGLT2抑制剂在心血管系统的研究有了一定的进展,但是其在心血管系统保护作用的机制仍不明确,在未来的研究中,我们应充分结合临床与基础实验,进一步的明确SGLT2抑制剂对心血管系统保护作用的机制,为糖尿病合并心血管疾病患者的治疗夯实理论基础.