心房颤动患者卒中风险性别差异的研究进展∗

麦尔耶姆瓦热斯 周鹏 李剑

心房颤动(简称房颤)是临床中最常见的心律失常,我国成人房颤患病率为0．2%,并且随着年龄的增长而逐年增加,80岁以上人群的房颤患病率高达8．3%[1].房颤是缺血性脑卒中发生与复发的独立危险因素,可使脑卒中的风险增加4~5倍[2],且与非房颤相关的卒中治疗相比,房颤伴发的卒中患者预后更差,致残率和病死率更高[3－4],因此,房颤患者的卒中风险预测有着重要的临床意义.根据CHA2DS2G VASc评分,女性被认为是房颤患者卒中的危险因素,但目前仍旧存在争议.笔者主要综述房颤患者卒中风险的性别差异的国内外研究进展,望能对我国房颤患者卒中预测及预防提供一些参考.

1 房颤的卒中风险评估

房颤患者卒中风险评估对降低卒中发生率至关重要,同时,根据患者基线特征对其进行危险分层是制定正确抗凝治疗方案的基础[5].在临床实践中应用最多的房颤卒中风险分层系统为CHADS2评分和CHA2DS2GVASc评分.CHA2DS2GVASc评分是对CHADS2评分的延伸.2009年,来自伯明翰大学心血管科学中心的Lip等[6]基于对欧洲房颤患者的大规模队列研结果,在已有的CHADS2评分的基础上提出了CHA2DS2GVASc评分,该评分包括心力衰竭(1分,C)、高血压(1分,H)、年龄≥75岁(2分,A2)、糖尿病病史(1分,D)、卒中病史(2分,S2)、血管性疾病(1分,V)、年龄65至74岁(1分,A)及女性性别(1分,Sc).

2010年起,欧洲心脏病学学会(ESC)在房颤管理指南[7]中推荐使用CHA2DS2GVASc评分,并将根据评分得到的风险分层作为非瓣膜病房颤患者抗凝治疗的指导基础,其中女性性别作为房颤患者卒中危险因素之一,所占分值为1分.

2 房颤患者卒中风险的性别差异研究

首次提到女性房颤患者有更高的卒中风险是在1988年,在对丹麦哥本哈根卒中发病率和卒中相关危险因素分析中,研究者发现女性房颤患者卒中风险比男性患者高,房颤患者卒中风险可能存在性别差异[8].随后Hart等[9]的研究得到了类似的结果,同时还证实女性房颤患者卒中风险的增加与年龄有显著相关性,尤其在年龄75岁或以上的女性患者中尤为明显.

很多观察性研究表明,女性是房颤患者卒中和其他栓塞性事件的主要危险因素之一.Friberg等[10]研究了100 802名房颤患者,发现女性卒中发生率高于男性(女性6．5%/年,男性4．2%/年,P＜0．000 1),单因素风险比为1．47[95%CI,(1．40~1．54)],表明女性缺血性卒中的发生率比男性高47%,且CHADS2分层评分显示女性卒中风险在所有评分层中都较男性高.Fang等[11]发现,与男性相比,女性房颤患者的血栓栓塞相对风险增加了60%,特别是在年龄≥75岁的患者尤为明显.Tsadok等[12]的回顾性观察研究的结果也类似,该研究对年龄≥65岁39 398名男性和441 515名女性房颤患者的临床数据进行了回顾性分析,在多变量Cox回归分析中,发现女性房颤患者卒中风险比男性高(调整后的危险比为1．14(95%CI,1．07~1．22,P＜0．001),按不同年龄组分析,当年龄＜75岁时,女性房颤患者卒中事件发生率(每年1．23%)与男性(每年1．20%)无显著差异(P＝0．11),而在年龄≥75岁的房颤患者中,女性卒中发生率(每年2．38%)显著高于男性(每年1．95%,P＜0．001),为了进一步检验年龄在性别与卒中风险相关性中的影响,研究者设计了一个多因素模型,将年龄分为两个组(＜75岁和≥75岁),并据此构造了一个交互项,在此模型中,性别G年龄间的交互作用是有统计学意义的(P＝0．02),表明老年(≥75岁)女性是使女性房颤患者卒中风险较男性高的特定人群.

一项对丹麦全国注册数据库的临床数据的研究[13]则认为女性性别在房颤患者卒中风险中的真正作用是一种“风险修饰剂”(risk modifier),是条件性卒中危险因素,而非独立的危险因素,研究者提出了一个独立于性别以外的新型卒中风险评分量表CHA2DS2GVA评分(将性别分类从传统CHA2DS2GVASc评分中移除).该研究的入选对象为1997年01月01日至2015年12月31日被确诊的337 769名非瓣膜性房颤患者,研究伊始排除了正在服用口服抗凝药物的患者,对最终入选的122 785名男性和116 886名女性患者分别计算CHA2DS2GVA评分,并在随访1年、5年后对缺血性卒中或全身性血栓栓塞事件进行统计,再对不同CHA2DS2GVA评分的房颤患者,将女性作为一个预后因素加入后计算绝对血栓栓塞风险,最终发现随访5年后,在CHA2DS2GVA评分≥2的患者中,女性卒中风险高于男性(相对危险度均＞1),且可认为女性性别与卒中风险有相关性(P＜0．001),而对于CHA2DS2GVA评分≤1或年龄小于65岁的患者,卒中风险没有显著的性别差异.

Marzona等[14]进行的一项大规模荟萃分析也支持这一结论,其中共纳入了44项研究,包括993 603名患者(48．9%为女性),对各类研究数据汇总分析后,发现年龄的增加与不同性别房颤患者的卒中风险差异之间存在显著相关性,认为在房颤患者卒中风险评估中,女性性别可能起着“条件性卒中风险因素”的作用,即在特定年龄(≥65岁)下,房颤患者中女性的卒中风险高于男性,即在65~75岁患者和年龄＞75岁患者中,女性与男性卒中发生风险比分别为1．36(95%CI,1．21~1．53,P＜0．001)、1．27(95%CI,1．15~1．40,P＜0．001);而年龄小于65岁或没有其他卒中风险因素存在时,未发现显著的性别对卒中风险的影响[风险比为0．98(95%CI,0．83~1．16,P＝0．844)].此外,该研究对世界多个地区的患者进行了分析,发现地理位置的不同也会造成卒中风险的差异;在欧洲,女性房颤患者卒中风险显著高于男性,而在中东和亚洲,女性和男性房颤患者的卒中风险没有显著差异,在亚洲患者中反而发现男性患者血栓栓塞发生风险较女性更高.

3 基于我国人群的研究现状

国外对房颤患者不同性别间卒中风险差异的研究资料较多,主要是基于欧美房颤患者的临床数据的大样本研究,这可能会对卒中风险的评估有影响.Marzona等[14]的荟萃分析结果显示在亚洲患者中,男女性房颤患者的卒中风险无显著统计学差异(风险比为1．10,95%CI,0．91~1．12,P＝0．895),但中国在这方面的资料相对匮乏.一项中国急诊室就诊的房颤患者不同性别间临床特征及治疗现状的差异的多中心临床研究[15]提供了一些指导,该研究将患者分成男女两组,比较了两组患者的基线特征等,对非瓣膜病房颤患者卒中风险评估采用了CHADS2评分,入选的2015例房颤患者中,男性911例,女性1104例,得到研究对象的基线特征如下:与男性患者比较,女性平均年龄较大、体重指数偏低,合并心力衰竭、瓣膜病的比例高,而男性患者吸烟和合并冠心病及既往心肌梗死的比例则较女性更高.总体上,女性非瓣膜病房颤患者CHADS2评分高于男性,其中CHADS2评分≥2分的比例也高于男性.该研究结果呈现了我国急诊心房颤动的男、女患者间存在的临床特征及治疗上的差异,研究者认为在这些患者中女性性别是一个卒中风险预测因子,但由于该研究仅局限于对临床特征性别差异的横断面统计,未对其他公认的卒中危险因素进行调整,因此无法确定在房颤伴发卒中患者中,使女性多于男性的因素是性别差异本身,还是不同性别组患者本身存在的除性别以外的其他卒中危险因素.

4 房颤患者卒中风险性别差异的机制研究

对不同性别间卒中风险差异的原因,有些学者认为房颤对血流动力学的影响可能存在着性别上的差异,尤其是绝经后妇女血管和血流状态上的变化可以导致女性患者左房血液淤滞比男性更严重[16－17],但目前还没证据表明男女性左房血流动力学有差异.还有一些学者认为雌激素可能导致了女性血液高凝状态并增加了静脉血栓形成风险[9,11],但这与房颤患者的相关性十分局限,因为卒中风险大大增加的房颤患者大多数为已绝经女性,且并未进行激素治疗.此外,有人认为女性房颤患者的医疗管理与男性有差异,女性不适当的服用口服抗凝药是一个促成因素,这可以部分解释她们卒中风险更高的原因[18].房颤患者卒中风险的性别差异还存在人种差异,这种性别差异可能是由多种卒中危险因素综合作用导致的,机制十分复杂,目前还没有明确的解释.

5 总结与展望

综上所述,国外大量主要针对欧美人群进行的临床研究表明,总体上,女性房颤患者卒中风险较男性高,但进一步分析发现,这种性别差异主要是由高龄(≥65岁)女性房颤患者卒中风险的显著增加造成的,并非在所有年龄组均具有统计学意义,即女性性别对房颤患者卒中风险的影响具有显著的年龄依赖性,存在性别G年龄交互作用,不是房颤患者发生卒中的独立危险因素.有基于亚洲人群的国外研究显示,亚洲患者中女性因素对较高的卒中风险的影响不再明显.目前还没有基于我国人群的多中心、大样本的相关研究.性别是否为房颤患者卒中的独立危险因素,我国人群的卒中危险因素是否与欧美人群一致,这些问题还需要我们进一步探索.