乳腺癌新辅助治疗与乳房重建研究进展

陈铭 吴炅

作者单位：200032 上海 复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科；复旦大学上海医学院肿瘤学系，协同创新中心

近年来，乳腺癌的治疗方式发生了较大变化，其中社会-心理模式在乳腺癌治疗中的重要性日益显现。乳房重建作为重要的肿瘤整形技术，在不影响肿瘤安全性的前提下，可帮助患者获得满意的乳房外观，已广泛应用于乳腺癌患者的外科治疗。新辅助治疗是乳腺癌术前进行的全身系统性治疗，是局部晚期和炎性乳腺癌的标准治疗方案。新辅助治疗可使53.2%的不可保乳患者获得保乳机会［1］，其中 18.9%～57.5%［2-3］的新辅助治疗患者可接受乳房重建。但是，新辅助治疗与乳房重建之间会产生特殊的相互影响，本文就乳腺癌新辅助治疗后乳房重建的时机、重建方式、并发症及预后等方面进行综述。

1 新辅助治疗对乳房重建时机的影响

目前研究认为影响乳腺癌患者重建时机的因素较多，包括患者因素（主观意愿、年轻、双乳缺失等），外科医生对患者基础状态的考量（吸烟、BMI、合并疾病等）以及未来治疗方案对重建结局的影响等。接受新辅助治疗的乳腺癌患者中重建比例相对较低，WOLFSWINKEL等［4］分析387例患者发现新辅助治疗患者中重建比例显著低于未接受新辅助治疗患者（30.6%vs 64.8%，P＜0.01），多因素分析显示，新辅助治疗是术后重建的独立影响因素。然而新辅助治疗对重建时机的影响尚存争议。HU等［5］分析665例乳腺癌患者发现在接受新辅助治疗患者中，即刻重建比例显著低于未接受新辅助治疗患者（23.3%vs 44.1%，P＜0.01），但延期重建比例较高（21.1%vs 14.0%，P＜0.05），多因素分析显示新辅助治疗是术后即刻重建的独立影响因素（OR=0.57，95%CI：0.37～0.87，P＜0.01）。WOLFSWINKEL等［4］也发现新辅助治疗患者术后即刻重建比例较未接受新辅助治疗患者低（12.7%vs 31.2%，P＜0.05），而延期重建比例差异不大（10.8%vs 8.1%，P=0.41），但多因素分析未证实新辅助治疗是术后即刻重建的独立影响因素。CASSIDY等［6］分析了271例行新辅助化疗乳腺癌患者，单因素分析显示，年轻、临床分期早、双侧乳房切除、激素受体阴性乳腺癌、接受前哨淋巴结活检患者的术后即刻重建比例较高，新辅助化疗后获得病理完全缓解并不是术后即刻乳房重建的影响因素，多因素分析也仅显示年龄、T分期、双侧乳房切除是术后即刻重建的独立影响因素。由此可见，新辅助治疗对乳房重建时机的影响主要是即刻重建比例下降。

接受新辅助治疗的患者，大多需要行术后辅助放疗，因此是否调整放疗和重建手术的时序也是目前研究的热点之一。ZINZINDOHOUE等［7］研究83例接受术前放疗的乳腺癌患者，放疗后行背阔肌肌皮瓣即刻重建，发现皮瓣坏死率较低（6%），且所有患者的坏死皮瓣均在6个月内自行愈合，未再次手术。BERBERS等［8］对放疗与重建时序进行系统回顾，发现放疗后行自体重建的纤维化发生率较放疗前重建低（2.7%vs 36.0%，P＜0.05），但对总并发症发生率（OR=0.78，95%CI：0.38～1.58）及皮瓣坏死率（OR=1.0，95%CI：0.24～4.23）的影响并不显著。GIACALONE等［9］发现放疗后即刻背阔肌重建的患者局部复发率与辅助放疗后延期重建患者比较无显著差异（7.7%vs 6.4%，P=0.82）。因此，在新辅助系统治疗后，开展术前放疗，后续再进行自体皮瓣即刻重建，短期随访结果显示肿瘤学安全性数据良好，并发症可控，而且避免了辅助放疗对重建乳房的不利影响。目前，相关前瞻性研究较少，在临床实践中，应根据肿瘤安全性和重建目标制定，向患者阐明重建的价值，从而帮助其正确认识乳房重建的意义。

2 新辅助治疗对乳房重建方式的影响

植入物重建与自体皮瓣重建是乳房重建的两种主要形式，植入物重建以假体、扩张器-假体为主，自体皮瓣重建包括背阔肌肌皮瓣、带蒂或游离腹部皮瓣等不同供区的组织。KRACOFF等［10］分析了120例乳腺癌患者，发现新辅助治疗患者与未接受新辅助治疗的患者假体（47.5%vs 53.6%，P=0.52）、扩张器（5.6%vs 2.4%，P=0.38）、游离皮瓣（14%vs 13%，P=0.91）重建的比例相当。O′HALLORAN等［11］也发现，接受与不接受新辅助治疗患者术后假体重建比例（19.5%vs 18.9%，P=1.0）和带蒂皮瓣联合假体重建的比例（55.3%vs 59.0%，P=0.55）差异不大，其中带蒂皮瓣在辅助化疗中的比例略高于新辅助治疗患者（6.1%vs 10.8%，P=0.07），但是新辅助治疗患者中游离皮瓣的比例明显高于辅助化疗患者（14.6%vs 4.1%，P＜0.01）。由此可见，新辅助治疗的患者多接受自体皮瓣重建，主要是因为新辅助治疗大多为局部晚期和炎性乳腺癌患者，肿瘤负荷较大，通常术后需要放疗，而植入物重建患者放疗后可能导致包膜挛缩，影响美观结局，因此术后可能接受放疗的患者大多考虑自体皮瓣重建。对于拒绝自体皮瓣重建的患者，如果要考虑即刻假体重建，尤其是胸肌后假体植入的方式，因术后放疗会导致较为严重的包囊挛缩，因此这部分患者可以考虑胸肌前假体联合补片的植入方式，该方式不仅可避免胸大肌破坏导致的疼痛，以及运动后显示的乳房畸形，还可降低严重包囊挛缩的发生率。CHANDARANA等［12］发现胸肌前假体联合补片与胸肌后假体植入相比，植入物取出率无显著差异（4.2%vs 10.8%，P=0.29），胸前肌假体联合补片的包膜挛缩率较低，但差异无统计学意义（1.6%vs 7.2%，P=0.13）。LI等［13］一项 Meta分析发现胸肌前假体联合补片法与胸肌后假体植入法的总体并发症发生率（OR=0.97，95%CI：0.72～1.29）、植入物取出率（OR=0.84，95%CI：0.56～1.25）、乳头或皮瓣坏死率（OR=0.80，95%CI：0.51～1.25）差异亦均无统计学意义，但前者包膜挛缩发生风险显著降低（OR=0.35，95%CI：0.20～0.62），且与较轻的术后疼痛相关。

3 新辅助治疗对乳房重建并发症的影响

目前大部分研究显示，新辅助治疗并不增加即刻植入物重建［14］、即刻皮瓣重建［15-16］、延期重建［5］的并发症，但仍存争议，主要是因为不同研究中心、不同重建时机和不同重建方式的并发症发生情况并不一致。SONG等［17］一项Meta分析结果显示新辅助治疗并不增加即刻重建术后的总并发症发生率（OR=0.59，95%CI：0.38～0.91），纳入的大部分研究也未显示新辅助治疗为即刻重建术后并发症的危险因素，但是未对DECKER 等［2］和 JIMÉNEZ-PUENTE 等［18］两项研究进行整合。其中DECKER等［2］报道新辅助治疗可增加术后并发症发生风险（OR=1.58，95%CI：0.98～2.58，P=0.06）。JIMÉNEZ-PUENTE 等［18］两项研究也证实新辅助治疗可能增加植入物重建术后并发症发生风险（OR=5.1，95%CI：1.54～16.9）。最近一项大样本真实世界数据纳入16882例行即刻重建的患者，结果也显示新辅助治疗并不影响术后近期并发症发生风险（OR=0.69，95%CI：0.47～1.04），但亚组分析显示接受扩张器重建的患者新辅助治疗可降低术后近期并发症发生风险（OR=0.49，95%CI：0.30～0.84），而接受假体重建（OR=0.96，95%CI：0.33～2.78）和皮瓣重建（OR=1.15，95%CI：0.52～2.54）的患者术后近期并发症并未明显增加［19］。

对于术后进行植入物重建的患者，大部分研究也显示新辅助治疗不会增加重建术后并发症［19-20］。LIU等［21］回顾性分析69例接受即刻扩张器重建的乳腺癌患者，发现新辅助治疗并未显著增加术后并发症发生率（25.0%vs 30.2%，P=0.72），而新辅助治疗会增加即刻假体重建患者术后并发症，但也未见统计学差异（44.4%vs 30.6%，P=0.15）［22］。DOLEN 等［23］在 899 例即刻扩张器重建患者中也观察到类似结果。同样，HANWRIGHT等［24］回顾性分析9 786例接受扩张器重建患者术后并发症的影响因素，也显示新辅助治疗与总体并发症、重建失败及伤口感染无关，且新辅助治疗患者再手术率较未接受新辅助治疗患者低（OR=0.62，95%CI：0.39～0.98，P=0.04）。DONKER 等［25］比较37例接受新辅助治疗和215例未接受新辅助治疗的即刻植入物重建患者，发现新辅助治疗患者近期总并发症发生率（14.6%vs 28.8%，P=0.04）和皮肤坏死发生率（4.0%vs 17.0%，P=0.03）显著降低，但两组在假体取出、血清肿、血肿和感染发生率方面差异并不明显。然而，也有研究显示新辅助治疗可能增加植入物重建术后并发症。JIMÉNEZ-PUENTE等［18］分析115例乳腺癌术后即刻乳房重建（主要为扩张器或者假体）患者，发现新辅助治疗患者并发症发生率明显高于未接受新辅助治疗患者（53.8%vs 18.6%，P＜0.01）。也有多因素分析显示新辅助治疗是植入物即刻重建患者术后感染的独立危险因素（OR=2.6，95%CI：1.0～6.3，P＜0.05）［26］。

新辅助治疗与皮瓣重建患者术后并发症的关系也存在争议。BEUGELS等［27］发现接受新辅助治疗的即刻游离腹壁下动脉穿支皮瓣重建（deep inferior epigastric perforator，DIEP）患者与未接受新辅助治疗患者的严重并发症发生率（4.5%vs 10.4%，P=0.18）、重建失败率（3.0%vs 18.5%，P=0.14）差异均无统计学意义。LEE等［28］对1 116例即刻重建（游离或带蒂皮瓣）患者进行分析也显示新辅助治疗并不是皮瓣坏死的危险因素（OR=1.53，95%CI：0.77～3.06，P=0.23）。然而，也有研究显示新辅助治疗可能增加皮瓣重建术后并发症，增加接受乳房重建（主要为横行腹直肌皮瓣）患者总并发症、伤口愈合相关并发症和脂肪坏死，是术后并发症的独立影响因素［29］。也有研究在皮瓣重建患者中发现新辅助治疗患者的术后感染率显著增加（OR=4.77，95%CI：1.14～19.96）［20］。根据笔者的临床经验中，接受新辅助治疗的患者大多为局部进展期乳腺癌患者，在一些游离皮瓣受区血管解剖的过程中，尤其是基线腋窝和（或）内乳淋巴结转移负荷较大的患者，局部药物治疗的反应导致的组织纤维化较明显，可能存在一定的难度，这与文献报道类似，新辅助治疗患者穿支解剖较困难［15］。

4 新辅助治疗后乳房重建对预后的影响

接受新辅助治疗的患者术后即刻重建比例较低，原因可能是患者担心即刻重建会推迟术后辅助治疗，从而影响预后。目前研究显示，即刻重建并不影响患者辅助化疗［30］，但会延长放疗的等待时间（大约 22 d）［31］。对于肿瘤负荷较大的局部进展期乳腺癌患者，大部分研究显示即刻重建不会增加患者复发风险［21，32］，因此制定手术方案时，应告知患者乳房重建的可能性。NARUI等［32］对201例接受穿支皮瓣重建的乳腺癌患者随访3年，发现选择新辅助治疗的患者更年轻、疾病分期更晚、恶性程度更高，但是接受和未接受新辅助治疗的患者术后复发比例差异并不大（0 vs 1.8%，P=0.40）。LIU等［21］回顾性分析了69例新辅助治疗后接受扩张器重建的乳腺癌患者，同样发现接受与不接受新辅助治疗患者均无局部复发，且远处转移率差异无统计学意义（8.3%vs 3.2%，P=0.40）。RYU等［33］分析116例接受新辅助治疗的乳腺癌患者，发现全乳切除后即刻重建与全乳切除患者的总生存率（6.5%vs 10.6%，P=0.97）和局部复发率（9.7%vs 7.1%，P=0.63）差异均无统计学意义。但是，也有研究［4，6］显示选择乳房重建的患者更年轻、肿瘤恶性程度更高且临床分期更晚。其中即刻重建的患者年纪较轻、临床腋窝淋巴结阳性的比例更高（19.0%vs 7.0%），这可能导致重建术后患者 5年局部复发率略高于未重建患者（HR=2.77，95%CI：1.02～7.54，P=0.05），但并不影响患者的远处转移风险（HR=1.29，95%CI：0.70～2.38，P=0.41）［34］。目前关于新辅助治疗与乳房重建预后的研究大多为单中心、回顾性或者横断面研究，患者选择可能存在一定偏倚，前瞻性数据相对较少；且研究主要集中在新辅助治疗对乳房重建并发症的影响，预后数据相对欠缺；尚无研究评估新辅助治疗对乳房重建患者术后的报告结局，如生活质量、心理、生理的影响；此外，大部分各研究的随访时间也相对较短，因此两者的关系有待进一步深入研究。

5 小结与展望

目前研究显示新辅助治疗后进行即刻或延期乳房重建是安全的，且更倾向于延期重建。大部分研究显示乳房重建并不是接受新辅助治疗患者预后的影响因素，也没有证据证实乳房重建影响新辅助治疗患者的预后。未来随着乳腺癌治疗方案不断优化，接受新辅助治疗的患者也将越来越多，因此需着力解决以下问题：⑴明确不同乳房重建方式和时机的适应证和禁忌证，优化新辅助治疗患者重建方式和时机，筛选适合的新辅助治疗患者，并明确新辅助治疗患者术后有残存癌灶是否适合乳房重建、术后残存原位癌患者能否即刻重建以及术后残存浸润性癌成分患者延期重建是否优于即刻重建等问题。⑵优化新辅助治疗患者乳房重建手术适应证及步骤。新辅助治疗患者往往疾病分期较晚，分化程度差，预后也往往较差，因此优化手术适应证和手术步骤可以控制术后并发症，保证患者术后按期接受辅助治疗。⑶明确接受乳房重建对新辅助治疗患者术后生活质量和患者报告结局的影响。此外，鉴于目前关于新辅助治疗与乳房重建预后的相关研究大多为单中心、回顾性或者横断面研究，因此两者的关系仍需进一步证实。相信随着新技术、新方法的不断发展，乳房重建术将让乳腺癌患者获益更多。