骨转换标志物对绝经女性骨质疏松影响的研究进展

陈怡洁 杜旖旎 王雪 张红艳 黄坚 张治芬*

211166南京医科大学附属杭州医院（杜旖旎王雪黄坚）

310001杭州市妇产科医院（张红艳）

骨转换标志物（BTMs）是反映骨细胞活性与骨基质代谢水平的指标，分为骨吸收标志物和骨形成标志物。骨吸收标志物主要反映破骨细胞活性与骨吸收水平，骨形成标志物反映成骨细胞活性及骨形成水平。临床上可以通过测量血液和尿液中BTMs的浓度评估骨吸收和形成状态。BTMs通过协助骨密度（BMD）监测抗骨质疏松药物的疗效，从而反映患者服药依从性，评估生活方式干预后的骨代谢变化。绝经期女性雌激素水平下降，骨重建单位数量增加，骨吸收大于骨形成，骨吸收标志物浓度水平升高，BTMs发生改变，导致骨质快速丢失，引起骨质疏松。研究表明绝经后女性BTMs的改变与较多因素密切相关，如肥胖，饮食习惯，运动方式，并发疾病及药物影响等。本文对上述因素对绝经后女性BTMs的影响及BTMs的临床应用作如下综述。

1 骨转换标志物

骨组织中的骨代谢存在骨吸收和骨形成两个过程，BTMs成骨细胞是骨基质形成过程或降解过程中产生的生化产物，主要通过释放进入血液循环进行代谢，部分由尿液排出体外。BTMs是反映骨细胞活性与骨基质代谢水平的指标，分为骨吸收标志物和骨形成标志物，主要骨转换标志物包括I型前胶原N端前肽（PINP）、碱性磷酸酶（bALP）、骨钙素（OC）、I型胶原交联羧基端肽区（CTX）、非2型胶原蛋白产生抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）等。I型前胶原约占骨基质蛋白成分的90%，在骨形成过程中，成骨细胞中大量I型前胶原分泌至细胞外，降解为PINP。血PINP水平与骨形成的组织形态学测量显著相关［1］。同时骨矿化过程中，成骨细胞分泌骨特异性碱性磷酸酶，在合成类骨质时释放骨钙素至骨细胞外基质。在骨吸收过程中，I型胶原降解释放出I型胶原交联羧基端肽区（CTX）、I型胶原交联氨基端肽区（NTX）、吡啶啉（Pry）等标志物。在破骨作用中，CTX与I型胶原溶解比例为1∶1，可作为破骨细胞性胶原溶解的定量指标，与骨吸收的组织形态学测量显著相关。非2型胶原蛋白产生抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP），其作为鉴别破骨细胞的重要标志，血清TRAP主要有TRAP-5a和5b，其中5b具有酶活性，与骨吸收水平呈正相关。国际骨质疏松症基金会（IOF）-国际临床化学和实验室医学联合会（IFCC）推荐PINP和CTX作为参考标志物，在观察和干预研究中通过标准化分析进行测量，以评估其提供可靠的临床数据，从而扩大这些标志物在临床医学中的应用。然而其测量存在较多不确定性，易受到肥胖、饮食营养、运动情况、某些疾病和药物的影响。

2 骨转换标志物与绝经后骨质疏松症

骨质疏松症是一种以骨量减少，骨密度下降，骨折风险性增大为特征的全身代谢性骨骼系统疾病，其中绝经后骨质疏松症已成为一个全球性问题，困扰绝经期女性。雌激素通过成骨细胞和破骨细胞的雌激素受体调节发挥作用，可抑制骨吸收。绝经后女性由于雌激素缺乏，骨吸收和骨形成的平衡被破坏，直接或间接使骨重建率增加，骨吸收大于骨形成，从而导致骨丢失，进而骨髓腔增大，骨皮质变薄，骨密度（BMD）下降，尤其L1~4及股骨颈的骨密度变化显著，最终引发骨质疏松，这种状态可在绝经期持续>10年，绝经后5~10年是骨质疏松症发生的高峰期［2］。绝经过渡期，骨转换标志物显著增加，其中增长速度最快的是在围绝经期晚期和绝经早期。绝经后，BTMs浓度逐渐稳定，且保持一个较高的水平，随着绝经年限递增而逐渐下降。可通过检测血液和尿液中BTMs评估骨吸收细胞或骨形成细胞活动性。世界卫生组织推荐基于双线X线吸收法（DXA）测量BMD，由BMD反映骨强度，但其有意义的变化需要至少>6个月，BTMs可与BMD联合从一定程度上更好的预测骨折风险，且BTMs对于评估患者对医嘱的依从性，或提示可能的继发性骨质疏松症中具有积极作用。绝经后女性中，其BMD与BTMs有一定的相关性［3］。有研究显示，绝经后骨质疏松妇女血清PINP、OC值明显高于绝经后骨量正常或骨量减少的妇女。研究指出BTMs水平增加与绝经女性股骨颈和股骨近端皮质和小梁骨丢失速度加快有关［4］。然而，仍有部分研究指出BTMS对个体骨丢失的预测较弱，即使拥有相同的骨标志物浓度值，后续不同个体的骨丢失量仍存在较大的差异。高浓度骨代谢标志物增加骨折风险，主要见于椎体和髋关节骨折，其他骨折的相关性较低。根据IOF-IFCC研究中，绝经后BTMS明显升高，尤其是PINP、CTX的浓度。骨吸收标志物浓度与骨折风险的相关性高于骨形成标志物，一直被用于临床实践，但仍然需要更有力的证据作为实践的基础［5］。

3 肥胖与骨转换标志物

肥胖在骨代谢中起重要作用，并与其他因素相互作用。然而肥胖对骨质疏松症的影响较复杂。既往研究表明内脏脂肪、脂肪组织上的促炎细胞因子、脂肪分布均会影响骨质疏松症，究竟哪个影响因素占主导地位尚无定论。女性体脂百分比、脂肪量、皮下脂肪和内脏脂肪均与BTMs呈负相关，回归分析研究显示BMI、皮下脂肪和脂肪量均与OC呈负相关，而内脏脂肪却与OC呈正相关，未观察到女性BMI与PINP及β-CTX的显著相关性［6］。早期研究表明BMI较高的绝经女性骨转换率较低，骨基质I型胶原形成率下降，相比于正常体重人群降低约30%，但并不伴随BMD的降低。除PICP的降低以外，未发现超重或肥胖会影响骨特异性形成和再吸收标记之间的平衡。有研究表明，与BMI正常的人相比，肥胖人群的骨形成标志物（PINP和OC）和骨吸收标志物（血清CTX-I和TRAP5b）均较低，而ALP无显著变化。与BMI正常且与CTX-I相关的人群相比，肥胖人群的骨密度也更高，但与PINP无关［7-8］。

4 饮食习惯与骨转换标志物

BTM会随着体内骨代谢的变化而发生动态变化，且常先于骨密度发生变化，故BTMs被广泛应用于检测生活方式，干预绝经后女性的骨代谢变化。维生素D（VitD）和钙被证明是保护骨骼健康的重要因素，VitD通过其代谢产物1，25-2（OH）VitD将饮食中的钙转移到肠上皮细胞，从而将细胞外钙-磷产物提高到骨有机基质充分矿化所需水平。当VitD以及钙供应不足时，会导致继发性甲状旁腺功能亢进，从而使血清骨吸收标志物升高，如CTX和TRAP-5b。而增加钙剂及VitD的摄入可在短时间内纠正上述代谢状态。表明饮食中增加VitD和钙剂可预防继发性甲状旁腺功能亢进和加速骨吸收［9］。磷也是骨组织必不可少的原料之一，当体内钙-磷稳态存在不平衡时将会影响骨骼健康。研究表明饮食中磷的摄入量与PINP呈负相关，即磷摄入量越高，PINP下降得越明显，表明高磷摄入可能导致骨形成受损，从而影响骨骼健康［10］。乳制品常被认为是有利于骨骼健康的，其中含有钙和乳清蛋白，乳清蛋白的摄入增加绝经后女性的腰椎BMD以及净体重含量，两者均可减少骨吸收标志物，达到保护骨骼健康的目的［11］。SMPark等对尿钠排泄与骨转换标志物的关系进行研究，发现随着钠排泄水平的不同，骨转换标志物的平均基线显著不同。钠排泄量≥2g/d的人群相比于<2g/d人群，血清CTX-I高21.3%，血清OC高15.7%，血清骨ALP高9.5%，提示过量钠摄入可能会加速骨转换，高盐摄入是骨质疏松的危险因素之一［12］。综上所述，饮食摄入成分的不同可影响骨代谢，绝经后女性可通过改变饮食习惯，增加钙剂，VitD，乳制品的摄入，降低磷及钠盐摄入，降低骨转换标志物水平，来保护骨骼健康，预测骨折风险。

5 运动方式与骨转换标志物

绝经后女性定期进行体育锻炼会影响其骨代谢。前瞻性研究表明为期1年的长跑运动会增加ALP，OC和TRAP-5b水平，也会使得腰椎和全髋BMD适度增加［13］。坚持2次/周，60min/次，持续8个月的瑜伽运动的人群相比于久坐不动的人群ALP水平更高，而TRAP5b及BMD无明显变化，表明瑜伽运动对骨形成有小范围的积极影响，但并未改善BMD［14］。坚持18周的抗阻力运动可以使绝经后女性全髋BMD增加6%，硬化蛋白和OC增加，而其他BTMs保持不变，且可降低绝经后女性骨折的风险［15］。一项针对平均年龄（58.8±6.4）岁的108例绝经后女性维持24周的水上运动研究结果发现P1NP增加，而CTX增加程度低于久坐不动者，表明水上运动可有效减轻骨吸收和增强骨形成，降低骨折风险，而其他BTMs保持不变［16］。人体骨重建所需时间约为4~6个月，且骨吸收和骨形成的所需时间不相等。破骨细胞再吸收需3~6周，成骨细胞介导的骨形成需5~9周。有学者对绝经后女性进行为期10周，3次/周，90min/次的团体健美操运动进行观察，结果显示其血清CTX水平呈下降趋势，OC无显著变化，而上下肢肌肉力量和心血管耐力显著增强，且水上运动可明显减少关节的机械应力，水流波动及静水压可促进血液循环，且受伤和跌倒的风险较低［17］。由此可见，运动持续时间可能是最大化运动对骨质疏松症益处的关键因素。不同运动方式均表现出血清BTMs的变化，对骨骼健康有或多或少的保护作用，而运动时间，强度，模式的差异决定保护作用强弱。绝经后女性应根据自身条件选择适合自己的运动，并定期坚持锻炼，保护骨骼健康。

6 相关疾病和药物的干扰与骨转换标志物

骨转换标志物研究显示骨代谢与糖尿病之间存在一定相关性，糖尿病可以增加骨折的风险，但这种风险无法用BMD解释，糖尿病患者骨吸收和骨形成标志物整体水平偏低，BTMs可能作为糖尿病患者骨折风险增加的证据。有研究报道，与血糖正常的人群比较，糖尿病患者bALP升高，PINP，OC，CTX水平显著降低，其余BTMs无显著差异，但总体水平趋于下降［18］。动物实验研究显示，成骨细胞和破骨细胞中的胰岛素信号和胰岛素生长因子信号（IGF）传导是影响骨质量的重要因素。成骨细胞和破骨细胞通过胰岛素途径摄取利用葡萄糖可以降低血清BTMs［19］。2型糖尿病中，高血糖时由于渗透性利尿作用，引发继发性甲状旁腺功能亢进，骨钙进入血液中，骨吸收增强。绝经后糖尿病女性体内的PINP和CTX-1水平较正常绝经后女性低，且与HbA1c呈显著负相关，这可能提示糖尿病病情的改善会升高PINP和CTX-1水平，BTMs水平也随糖尿病治疗药物的摄入而变化［20］。绝经期乳腺癌女性血清的BTMs水平与治疗药物相关。芳香化酶抑制剂是激素受体阳性的乳腺癌女性患者常用的内分泌治疗药物。目前常用的芳香化酶抑制剂有两类，一类是非甾体类药物如来曲唑；另一类是甾体类药物如依美西坦。芳香化酶抑制剂能降低循环中的雌激素浓度，从而加速骨质的流失，降低骨密度，增加骨折的风险。依美西坦由于存在独特的雄激素结构，可减少骨质的流失。在健康的绝经后妇女中，依西美坦增加血清PINP浓度水平，表明依西美坦可能对骨形成有特异性促进作用。

7 小结

骨转化标志物在绝经后骨质疏松症中可与BMD联合进行骨折风险预测。大多数指南建议，在抗骨质疏松药物治疗前，绝经期女性需进行相关骨转化标志物的监测［21］。BTMs可用于评估患有骨质疏松症的绝经后女性对骨合成代谢治疗和抗吸收治疗的反应。地诺单抗的撤退效应导致骨转换标志物的过度表达，加速骨丢失，增加椎体骨折的风险［22］。双磷酸盐（BPs）在停止治疗后，可继续抑制一些BTMs的表达，部分可少量增加。在绝经后骨质疏松症中，阿仑膦酸钠治疗5年或唑来膦酸钠治疗3年的BTMs并不能预测停药后骨质疏松的发生率［23］。BTMs提供了骨质疏松症治疗反应的药效学信息，因此被广泛用于监测个体治疗，与未来骨折风险具有统计学意义［24］。然而，由于对BTMs可变性来源认识不足，如肥胖，饮食习惯，运动方式，并发疾病及药物影响等，需要更多的研究完善。