非霍奇金淋巴瘤老年病人节拍化疗的药学服务

左成淳，吴 薇，吕迁洲

(复旦大学附属中山医院药剂科，上海 200032)

非霍奇金淋巴瘤是一组起源于淋巴细胞的恶性肿瘤，其常见类型为弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma,DLBCL)。DLBCL在亚洲国家成人非霍奇金淋巴瘤中的占比一般>40%，我国的研究显示其占比为45.8%[1]。DLBCL的治疗以化学药物治疗(化疗)为主，部分患者可能在完成常规联合化疗后效果不佳或不耐受。节拍化疗是采用低剂量持续性或高频率给药的治疗方案，在使患者获得疗效的同时，安全性更好，是一种可以在常规化疗耐药后继续起效的方法[2-3]。本文报道临床药师参与的1例糖尿病合并非霍奇金淋巴瘤老年患者的节拍化疗过程，分析该方案导致便秘的原因，并探讨这种情况下药学服务的要点。

1 病例资料

病人，男性，79岁，2017年5月接受脊柱肿瘤手术后确诊为椎管内非霍奇金淋巴瘤，类型为DLBCL PET-CT示肿瘤已累及全身多处。随后完成6个周期的mini-R-CHOP方案化疗(利妥昔单抗0.6 g d 0，环磷酰胺 0.6 g d 1，长春地辛 4 mg d 1，表阿霉素63 mg d 1，甲泼尼龙80 mg d 1～5)，后因肝脏病灶无明显缩小，改变方案，继而完成4个周期的GEMOX化疗方案(d 1:利妥昔单抗0.1 g+利妥昔单抗0.5 g;d 2:吉西他滨1.6 g+奥沙利铂 160 mg)。治疗过程中多次出现白细胞、免疫球蛋白降低，予升白细胞、补充免疫球蛋白等治疗后好转，为了行进一步治疗，患者被收入复旦大学附属中山医院。

2 临床治疗和药学服务

病人住院期间的重要临床信息和治疗时间轴见图1。病人入院后腹部CT示肝内病灶较前好转，但残留病灶仍较多。医师调整化疗方案为PEP-T节拍方案治疗：醋酸泼尼松片早饭后口服，复方环磷酰胺片午饭后口服，依托泊苷胶囊晚饭后口服，沙利度胺片睡前口服。在临床药师的提示下，医师加用阿司匹林预防血栓形成，同时给予病人昂丹司琼片止吐，并辅以雷贝拉唑钠抑酸护胃、利可君预防骨髓抑制等支持治疗。病人既往有2型糖尿病病史多年，目前服用二甲双胍和阿卡波糖降糖。鉴于病人体征平稳，未主诉不适，无明显化疗禁忌，故于入院d 2开始节拍化疗。

图1 病人住院期间的重要临床信息及治疗时间轴WBC：白细胞计数；N：中性粒细胞计数；PLT：血小板计数；Hb：血红蛋白；ALT：丙氨酸氨基转移酶；AST：天冬氨酸氨基转移酶；Cr：肌酐；eGFR：估算肾小球滤过率

节拍化疗期间病人诉纳差，便秘、腹胀症状持续，药师排查了当前方案中可能加重便秘、腹胀症状的药物，建议昂丹司琼片减量，加用枸楷酸莫沙必利片以改善肠道动力，医师接受建议。住院d 4至d 8，病人血糖较前升高(早晨空腹血糖波动于9～11 mmol/L)，药师提出由于病人最近主诉便秘、腹胀，阿卡波糖不适合加量，与医师商量后，建议加用利格列汀辅助降糖。节拍化疗进行至d 17，病人生命体征平稳，复查血常规示Ⅳ度骨髓抑制，医师决定于当日停用节拍化疗，给予病人皮下注射重组人粒细胞刺激因子注射液，3 d后复查，血常规恢复正常，肝、肾功能及电解质水平均正常，准予出院。

3 分析和讨论

3.1 节拍化疗方案的优势及监护要点 节拍化疗通过抗肿瘤血管生成而发挥抗肿瘤作用，不同于传统用药的作用靶点，节拍化疗能够有效作用于对传统化疗无效的肿瘤，还可改变免疫细胞比例、抑制肿瘤远处转移和肿瘤侵袭，其药品不良反应(ADRs)较轻，特别适合不能耐受强烈化疗的病人[3-4]。沙利度胺具有明显的抗肿瘤新生血管作用，已有研究报道了含沙利度胺的节拍化疗方案对于治疗复发难治性淋巴瘤的优越性[5]。本例病人为老年人，确诊为非霍奇金淋巴瘤(DLBCL型)半年余，已完成一线mini-R-CHOP方案及二线GEMOX方案，本次入院检查示病灶较前好转，但残留病灶较多，需继续治疗。另外，病人为脊柱肿瘤术后，下肢乏力，行走不能，基础状态差，以往常规化疗期间曾多次出现骨髓抑制，因此适合接受节拍化疗。此化疗方案中包含沙利度胺，与糖皮质激素联用有协同作用，但合用可增加血栓风险[6-7]，故药师建议加用阿司匹林预防血栓形成。由于环磷酰胺与依托泊苷均可导致骨髓抑制，因此给予病人口服利可君片预防严重骨髓抑制，药师还提出用药期间需每周监测血常规，若出现骨髓抑制需及时停止方案。此外，节拍化疗方案中的醋酸泼尼松可能使血糖波动，需监测血糖；这套方案还可能引起胃肠道不适、恶心、呕吐等ADRs，故同时给予雷贝拉唑钠肠溶片和昂丹司琼片提前预防。

3.2 引起便秘的原因分析 便秘表现为排便次数减少(每周排便<3次)、粪便干结和(或)排便困难[8]。病人既往有2型糖尿病病史多年，糖尿病容易引起自主神经功能紊乱，造成胃张力缺乏、胃动力紊乱，从而导致腹胀、便秘。此外，脊椎手术后病人乏力致行走不能、长期卧床，因恶心、呕吐致进食量明显减少、粗粮摄入减少等都有可能导致便秘。病人自诉虽然基本每日有排便，但排便过程费力、费时，量很少且干结，对每日是否排便非常在意，其焦虑情绪也不利于改善便秘。

3.3 引起便秘的药物及应对策略 通过查阅药品说明书中ADRs部分的描述，药师发现病人治疗方案中可能引起便秘、腹胀的药物主要包括化疗药物沙利度胺、止吐药物昂丹司琼、降糖药物二甲双胍与阿卡波糖等。鉴于病人长期服用二甲双胍与阿卡波糖，节拍化疗期间便秘、腹胀症状加重，药师认为沙利度胺与昂丹司琼可能对此影响最大。沙利度胺引起的便秘是剂量依赖性的，大部分病人在启动治疗后早期(2～4 d内)发生，在老年病人中更严重，其机制可能是沙利度胺的神经毒性致肠道张力减退[7]。昂丹司琼为5-羟色胺3(5-HT3)受体拮抗剂，可能使肠道分泌及蠕动功能受损而引起便秘。药师建议加用枸橼酸莫沙必利片，联合乳果糖等辅助缓解便秘。乳果糖为渗透性泻药，可在肠内形成高渗状态，吸收水分，增加粪便体积，刺激肠道蠕动，且在便秘治疗剂量下可适用于糖尿病病人；枸橼酸莫沙必利片为促动力药，作用于肠神经末梢，释放运动性神经递质、拮抗抑制性神经递质或直接作用于胃肠道平滑肌，增强肠道动力，有利于缓解因肠道蠕动无力引起的便秘[7-8]。此外，病人此次治疗期间血糖较入院初期升高，需调整降糖药物。由于病人最近诉便秘、腹胀，药师认为二甲双胍与阿卡波糖不适合加量，与医师商量后，加用不同作用机制的利格列汀辅助降糖。利格列汀属于二肽基肽酶-4抑制剂，通过抑制体内二肽基肽酶-4而提高体内生理性胰高血糖素样肽-1浓度，从而实现葡萄糖浓度依赖性地降血糖，不增加低血糖风险，不增加心血管风险，不降低肾功能[9]，安全耐受性较好，每日只需服用1次，有利于保证病人的用药依从性。

3.4 治疗效果及随访 经过治疗后，病人生命体征平稳，腹软、无压痛，胃纳差较前好转，未再出现恶心、呕吐；自诉时常腹胀，每日有排便，排便后腹胀可缓解。临床药师建议病人放松心情、合理膳食、多饮水，在身体允许的情况下进行适量康复训练。此外，药师告知病人出院后1周再复查血常规和血糖，注意休息，预防感染，定期至门诊随访，择期开始下一次节拍化疗。

在此例糖尿病合并非霍奇金淋巴瘤老年病人的节拍化疗过程中，药师辅助医师优化用药方案，对节拍化疗过程进行药学服务，鉴别引起便秘的药物因素，分析药物引起便秘的机制并据此调整治疗方案，同时对病人的生活习惯进行指导，为医师和病人提供了全方位、个体化的药学服务。