对一例应用ARNI类药物治疗扩张型心肌病患者的药学服务

张耀峰，席宇飞，李 琴，范国荣

(1.上海交通大学附属第一人民医院临床药学科，上海 200080；2.汕头大学医学院第二附属医院药学部，广东汕头 515041)

扩张型心肌病(dilated cardiomyopathy)是最常见的心肌病之一，以单侧或双侧心腔扩大、心肌收缩功能障碍为主要特征，猝死风险高，其临床表现主要是恶性心律失常、心肌肥厚、血管栓塞和胸痛等症状，大多数扩张型心肌病最终进展为心力衰竭。药物治疗是扩张型心肌病治疗的基础。交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统和利钠肽系统的异常激活是心力衰竭发生、发展的主要病理生理机制，针对上述三大神经激素拮抗剂被证实能够降低心力衰竭患者的患病率和病死率[1]。沙库巴曲/缬沙坦是诺华公司研发的全球首个血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(angiotensin receptor-neprilysin inhibitor，ARNI)类药物，2015年7月被美国FDA批准上市，用于心力衰竭的治疗。目前，各国指南均有ARNI类药物用于心力衰竭治疗的推荐[1-3]。本文结合具体病例，介绍临床药师如何利用自身专业优势，参与ARNI类药物用于扩张型心肌病患者治疗的药学服务，从而提高药物治疗的安全性和有效性，以期为类似病例的治疗提供参考。

1 病例资料

患者，男性，34岁，身高168 cm，体质量89 kg，体质量指数31.53 kg/m2。既往史：高血压病史5年余，长期服用替米沙坦80 mg，qd，po降压治疗，自诉血压控制可；痛风病史2年，否认糖尿病史，否认食物、药品过敏史，否认吸烟、饮酒史，否认家族遗传病史。5年前体检发现“全心扩大”，后逐渐出现胸闷、气急，无胸痛、心悸、头晕、头痛等不适，约每半年发作1次，多次住院治疗，当地医院均诊断为“扩张型心肌病”，予药物治疗后好转(具体治疗方案不详)。两年前，发现患者双下肢水肿，予呋塞米和螺内酯(具体药物及剂量不详)利尿治疗后有所缓解。1周前，患者无明显诱因再次出现胸闷、气急，双下肢水肿，伴恶心，无呕吐，夜间不能平卧，无胸痛、心悸、头晕、头痛、发热、寒战等不适，至当地医院就诊，予呋塞米20 mg，qd，po，螺内酯20 mg，qd，po，利尿、改善心功能，予硝酸酯类药物(剂量不详)扩张血管、改善心肌代谢等对症治疗后，症状稍有好转。3 d前，患者受凉后出现咳嗽、咳黄黏痰、发热症状，无寒战、头痛、头晕等不适，为进一步治疗于2018-03-12被收治入上海交通大学附属第一人民医院南院心内科。入院查体：体温(T)38.6 ℃，呼吸(R)22次/min，血压(BP)103/68 mm Hg(1 mmHg=0.133 kPa)，心率115次/min，律齐，胸闷、气促、咳嗽、咳痰，双下肢水肿。患者神志清晰，胸廓对称无畸形，胸骨无压痛，双肺呼吸音粗，未闻及干、湿啰音。实验室检查：白细胞计数(WBC)7.5×109/L，中性粒细胞占比(N)0.797，C反应蛋白(CRP)21.8 mg/L；血钾4.1 mmol/L，肌酐(Cr)95.4 μmol/L，尿酸742.0 μmol/L；肌钙蛋白I 0.04 ng/ml，B型利钠肽(BNP)2 260.0 pg/ml，丙氨酰酸氨基转移酶70.0 U/L，天冬氨酸氨基转移酶27.0 U/L。心脏彩超示：全心增大，左室射血分数27%，二、三尖瓣大量返流，肺动脉高压。心电图示：窦性心律，完全性室内传导阻滞，左心室电压占优势，ST-T改变，Ⅰ度房室传导阻滞。胸部双源CT平扫：左肺上叶下舌段和下叶基底段有炎症，右肺下叶呈纤维条索，心影增大。腹部平扫CT示：轻度脂肪肝，肝内结节状钙化或肝内胆管结石，肝包膜处结节状钙化。D-二聚体和凝血功能检查未见异常。患者住院期间的重要临床信息和治疗时间轴见图1。

图1 患者住院期间的重要临床信息及治疗时间轴Figure 1 Important clinical information and treatment-time axis of the patient during hospitalizationCr：肌酐；WBC：白细胞计数；N：中性粒细胞占比；CRP：C反应蛋白；PCT：降钙素原；T：体温；BNP：B型利钠肽；CRT-D：心脏再同步化自动复律除颤器

2 药物治疗分析和药学服务

2.1 抗心力衰竭治疗 根据患者的既往史、临床症状、心脏彩超及BNP等辅助检查结果，认为患者的“心功能不全，心功能Ⅲ级”诊断明确。扩张型心肌病的防治宗旨是阻止基础病因介导心肌损害，有效控制心力衰竭和心率失常，提高患者的生活质量和生存率。

2.1.1 利尿剂的应用 根据《中国扩张型心肌病诊断和治疗指南》(以下简称“指南”)[1]，有液体潴留的患者应合理使用利尿剂，通常从小剂量开始，并逐渐加大至尿量增加，以体质量每天减轻0.5～1.0 kg为宜。该患者在入院前已应用呋塞米20 mg，qd，po，治疗1周余，仍有胸闷、气急、水肿等症状，入院后改为托拉塞米10 mg，qd，iv，用药3 d后症状未改善，液体入量较出量大620～1170 ml，患者体质量无变化。临床药师建议医师增加托拉塞米的剂量，因此于d 4将托拉塞米的剂量增加至10 mg，bid，iv。随后，患者尿量明显增多，液体负平衡在520～890 ml，体质量持续减轻，5 d后胸闷、气急、水肿等症状明显改善，遂将托拉塞米减量至10 mg，qd，iv，用药6 d后，将托拉塞米改为呋塞米20 mg，qd，po维持治疗。应用利尿剂过程中，临床药师重点监护患者的液体出入量、体质量、血压、电解质、尿酸等，告知患者利尿剂应早晨服用。药师在开展药学服务过程中，未发现患者各项指标有异常。患者体质量变化趋势见图2。

图2 患者的体质量变化趋势图Figure 2 The weight curve of the patient

2.1.2 神经激素拮抗剂的应用 针对心力衰竭的病理生理机制特点，采用交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统及利钠肽系统神经激素拮抗剂治疗被证实能够降低心力衰竭患者的患病率和病死率。临床药师参与慢性心力衰竭的临床路径管理,可以明显提高指南推荐药物的使用率[4]。(1)血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)类药物：根据指南，在扩张型心肌病中期阶段(心功能Ⅱ～Ⅲ级)，所有无禁忌证的患者都应积极使用ACEI或ARB类药物，或沙库巴曲/缬沙坦，它们均能降低心力衰竭患者的发病率和病死率。该患者有高血压病史5年余，长期服用替米沙坦降压治疗，入院继续应用替米沙坦80 mg，qd，po，一方面降压治疗，另一方面抑制肾素-血管紧张素-醛固酮(RAAS)系统，改善心室重构、心力衰竭预后等。用药3 d后，心力衰竭症状未见好转，考虑患者近5年抗心力衰竭治疗后症状仍反复，遂尝试改用ARNI类药物沙库巴曲/缬沙坦治疗。(2)美托洛尔的剂量调整：心脏超声示该患者左室射血分数27%，院前服用美托洛尔(具体剂量不详)，故入院后起始给予美托洛尔12.5 mg，bid，po，应用12 d后，发现患者可耐受，将剂量增加至早25 mg、晚12.5 mg，继续应用4 d后，改为25 mg，bid，po维持治疗。心力衰竭患者予β-受体拮抗剂应从小剂量开始，因心力衰竭治疗初期β-受体拮抗剂发挥药理作用主要以负性肌力作用为主，可能会出现病情恶化，故从小剂量开始，如能耐受，则每2～4周将剂量加倍，以达到静息心率不<55次/min为目标剂量或最大耐受量。临床药师认为美托洛尔第2次剂量增加至37.5 mg/d后，仅用药4 d就增加至50 mg/d，剂量增加过快。而医师认为患者目前病情稳定，可逐渐增加剂量，调整剂量后密切观察即可，医师和临床药师的意见有一定分歧，以医师的意见为准。(3)醛固酮受体拮抗剂：衰竭心脏的醛固酮生成及活化增加，且与心力衰竭严重程度成正比，长期应用ACEI或ARB时，起初醛固酮降低，随后出现“逃逸现象”。因此，加用醛固酮受体拮抗剂，可抑制醛固酮的有害作用，对心力衰竭有益[5]。该患者入院后，在应用β-受体拮抗剂和ARB类药物的基础上，给予螺内酯20 mg，qd，po。螺内酯联合袢利尿剂亦可减少血钾的波动。患者院外抗心力衰竭治疗后症状反复，已应用地高辛0.125 mg，qd，po，且心率偏快，遂继续应用地高辛。(4)药学服务要点：应用ARB或ARNI、β-受体拮抗剂、醛固酮受体拮抗剂及地高辛期间，监测患者的心率、血压、电解质、肾功能、心电图变化等，告知患者呋塞米片和螺内酯片应每日早晨口服，美托洛尔应空腹服用。住院期间，患者心率波动在65～115次/min，电解质、肾功能等无异常。

2.2 ARNI类药物的应用 沙库巴曲/缬沙坦是一种新型ARNI类药物，沙库巴曲通过其活性代谢产物LBQ657抑制脑啡肽酶，减少利钠肽、缓激肽、肾上腺髓质素等内源性血管活性肽的降解；缬沙坦通过阻断血管紧张素AT1受体，抑制血管紧张素Ⅱ的作用。两条路径均能够产生对抗神经内分泌过度激活导致的血管收缩、钠潴留和心室重构等病理生理学改变的作用[6]，可使心力衰竭患者从治疗中明显获益。PARADIGM-HF研究结果显示，与依那普利相比，沙库巴曲/缬沙坦能够使心力衰竭患者因心血管疾病死亡或因心力衰竭导致住院的风险降低21%(P<0.001)[7]。2017年7月，国家食品药品监督管理总局(CFDA)正式批准沙库巴曲/缬沙坦在中国上市，用于射血分数降低的心力衰竭患者的治疗。考虑到该患者近5年内一直应用替米沙坦治疗心力衰竭，症状仍反复，遂改用沙库巴曲/缬沙坦治疗。应用沙库巴曲/缬沙坦治疗期间，临床药师重点监护患者的血压、血钾、肾功能及可能发生的血管性水肿等药品不良反应(ADRs)。研究显示[7-8]，低血压是ARNI类药物常见的ADRs，与依那普利相比，沙库巴曲/缬沙坦仅可能导致症状性低血压的发生率增高，但患者多能耐受，极少因此终止治疗。住院期间，该患者血压维持在84～103/60～68 mm Hg范围内(见图3)，并未出现低血压症状，随后患者心力衰竭症状改善，将利尿剂减量，血压逐渐回升。患者的血钾和肾功能监测结果见图1，均未出现异常或进行性改变。此外，在应用沙库巴曲/缬沙坦的过程中，需要密切观察是否发生血管性水肿症状，尤其是针对容易发生血管性水肿的高危人群[9]。沙库巴曲/缬沙坦不应与ACEI或ARB类药物联用，应在停用ACEI类药物36 h后才能开始用药。临床药师在开展药学服务过程中，未观察到血管性水肿症状。脑啡肽酶可水解BNP，但并不水解氨基末端B型利钠肽前体(NT-proBNP)，后者仍是ARNI治疗作用和预后的一种有效的生物标志物。该患者d 13测得BNP 2 780.0 pg/ml，期间未测定NT-proBNP；d 17心脏超声示：全心增大，左室射血分数30%。

图3 患者治疗过程中的血压变化图Figure 3 Diagram of patient’s blood pressure changes during treatment○：舒张压;●：收缩压；a：1 mm Hg=0.133 kPa

2.3 抗感染治疗 抗心力衰竭治疗的同时，积极治疗肺部感染对心力衰竭的恢复及预后尤为重要。患者因有肺部感染，起始应用头孢曲松钠2 g，qd，ivgtt抗感染治疗。3 d后，体温仍高，中性粒细胞占比变化微，CRP较前升高，痰培养阴性，于d 4改为莫西沙星0.4 g，qd，ivgtt。换药后d 2，患者体温恢复正常，d 3查血常规，WBC、N及CRP均回落，继续用药2 d，停用莫西沙星。应用头孢曲松钠期间，临床药师告知医师和护士不可将头孢曲松钠与含钙溶液混用。应用莫西沙星期间，临床药师告知患者应避免在紫外线及日光下长时间暴露，输液时不可自行调节滴速，整个用药过程中患者未出现QT间期延长、中枢神经系统反应、皮肤反应、肌腱炎等ADRs。

d 2的心电图示：窦性心动过速，心率114次/min，完全性左束传导阻滞，QRS时限157 ms；d 9的心脏超声示：左室射血分数27%，根据心力衰竭心脏同步化治疗(CRT)Ⅰ类推荐，于d 10行心脏再同步化自动复律除颤器(CRT-D)植入术。根据《抗菌药物临床应用指导原则》[10]，安装永久性心脏起搏器围手术期推荐应用第一、二代头孢菌素预防感染，有循证医学证据的主要为头孢唑啉钠和头孢呋辛。因此，分别于术前30 min、术后给予患者1.5 g头孢呋辛。

2.4 其他治疗药物及用药监护 患者入院时缺血性心脏病待排，暂应用单硝酸异山梨酯缓释胶囊，随后冠状动脉造影证实冠状动脉无异常，因此停用该药。地高辛因其药动学个体差异较大、治疗窗窄，与其他药物联合应用易发生药物相互作用，导致血药浓度波动而影响疗效。患者住院期间应用美托洛尔、呋塞米、螺内酯等均可影响地高辛的血药浓度，如螺内酯能抑制肾小管对地高辛的分泌，减少地高辛的肾脏消除，使地高辛在肠道的吸收增加[11]。因此，应用地高辛期间应注意患者是否出现恶心、呕吐、纳差、视物模糊、心率减慢等症状，实际监护过程中患者未出现上述症状。患者有痛风病史，入院查尿酸742.00 μmol/L，且期间应用利尿剂、β-受体拮抗剂、喹诺酮类药物均可能影响尿酸水平[12]，因此需要监测尿酸水平。患者在治疗过程中6次检测尿酸，均在508.4～742.0 μmol/L范围内，未出现明显波动或痛风发作。

2.5 用药教育和生活方式教育 患者有扩张型心肌病合并高血压、高尿酸血症等多种慢性疾病，药师告知患者长期坚持服药及门诊随访的重要性，嘱咐患者用药期间应注意监测血压、心率、尿酸等。在饮食及生活方式上，要注意钠盐摄入量<3 g/d，多吃新鲜蔬菜、水果等粗纤维食物，避免高嘌呤食物如肉类、海鲜、动物内脏、浓肉汤、酒等；适当运动，控制体质量；季节交替时注意保暖，规律作息，保证充足睡眠等。

3 小 结

心血管疾病患者往往合并多种慢性病，需要长期服用药物治疗。临床药师利用自身专业知识，全程参与心力衰竭患者的治疗管理，提供药学服务，明显提高了临床疗效及患者的用药依从性，降低再入院率[4]。临床药师在该例扩张型心肌病患者住院期间实施全程化药学服务，监护患者的血压、液体出入量、体质量、心率、电解质、尿酸及ADRs等，特别关注ARNI类药物的应用。ARNI类药物在临床上市时间短，应用病例数有限，应严格把握用药指征，注意禁忌证、ADRs等。应用ARNI类药物期间，患者血压虽偏低，但通过起始小剂量谨慎应用，加强监测，未出现症状性低血压，并在治疗心力衰竭的同时，积极抗感染治疗，使患者症状得到有效控制。临床药师为患者提供药学服务，提高了患者的治疗依从性，保障了临床用药的安全、有效、合理，体现了临床药师的专业价值。