1%盐酸普萘洛尔乳膏治疗婴幼儿浅表性血管瘤的疗效与安全性研究暨文献复习

袁 进，晏聪慧，刘 姗，黄雪峰，杨 琰，程 飚

(1.南部战区总医院药学部，广州 510010； 2.南方医科大学药学院，广州 510515； 3.南部战区总医院创伤外科，广州 510010)

血管瘤(hemangioma)是婴幼儿时期较常见的良性瘤，发病率约为2.6%～4.5%。该病具有自限性，一般在婴儿出生后2年内消退，但约10%的增殖期血管瘤可出现破溃、坏死、出血等症状，需要治疗干预[1]。目前，血管瘤常用的治疗方法包括口服糖皮质激素或β-受体阻滞剂，局部注射平阳霉素或聚桂醇，外搽咪喹莫特乳膏，以及激光、冷冻、微波等外科治疗，因其治疗周期长，以上方法均存在较多药品不良反应(ADRs)或身体伤害，因此治疗结果具有不确定性。2008年，《新英格兰医学杂志》上首次发表了Léauté Labrèze等[2]关于盐酸普萘洛尔显著改善心脏病患儿颜面部血管瘤症状的报道，随后关于β-受体拮抗剂用于血管瘤治疗的机制及临床研究报道不断发表。2014年，美国FDA和欧洲药品管理局(European Medicines Agency，EMA)批准法国Pierre Fabre公司生产的普萘洛尔口服溶液用于治疗血管瘤，该剂型方便了婴幼儿用药，但仍存在首过效应强、作用于全身的缺点，因此研发其经皮给药系统具有重要的临床意义。本课题组前期研究已经制备了用于婴幼儿血管瘤的盐酸普萘洛尔乳膏，并获得国家发明专利(专利号 ZL 2013 1 003911.5)。2013-2015年，本课题组局部外用盐酸普萘洛尔乳膏治疗56例浅表性血管瘤患儿，取得较好疗效，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 研究对象 选择2013年1月-2015年12月在南部战区总医院(原广州军区广州总医院)整形外科就诊且诊断为浅表性血管瘤的患儿56例，其中男21例，女35例，年龄30 d～12个月,平均年龄为(0.45±0.38)岁。病变部位：颜面部43例，躯干、四肢13例。本研究经本院医学伦理委员会批准，获得患儿监护人的知情同意。

1.2 纳入标准和排除标准 纳入标准：(1)诊断为浅表性血管瘤；(2)之前未接受过其他治疗。排除标准：(1)对盐酸普萘洛尔乳膏过敏；(2)肝功能异常；(3)有支气管哮喘、过敏性鼻炎或其他过敏史；(4)有心源性休克、心脏传导阻滞、重度或急性心力衰竭、窦性心动过缓等病症；(5)低血糖；(6)瘤体破溃。

1.3 治疗方案 对所有患儿在用药前和疗程结束后抽血检查血常规、肝功能、肾功能、血糖、心肌酶谱，并行心电图和心脏彩超检查，排除心脏疾病、哮喘、气管炎及其他肺疾病。充分告知患儿监护人外用1%盐酸普萘洛尔乳膏的安全性及可能出现的风险，在获得知情同意后才可实施治疗方案。将1%盐酸普萘洛尔乳膏(原广州军区广州总医院制剂中心生产，批号130401、130103、140618)均匀涂抹于患处，仔细按摩约1 min，首次用药后，观察2 h，监测心电图、血糖、临床症状和生命体征。若一切正常，则按上述方法继续用药，tid。告知患儿监护人若用药期间出现过敏反应、低血压、精神不振等症状，应详细记录，及时电话告知经治医师，接受医师指导或门诊随诊。用药疗程参考口服普萘洛尔的停药指征，即用药后患儿血管瘤完全消退，或用药满8个月时进行疗效评价[3]，之后2周内逐步减量至停药。

1.4 疗效评价 每月定期复诊1次，观察血管瘤的大小、质地和颜色变化，每次就诊均测量血管瘤面积并拍照。若出现ADRs应随时就诊，记录患儿症状和体征。采用Achauer分级标准进行疗效评价：Ⅰ级表示疗效差，瘤体面积缩小<25%；Ⅱ级表示获得中等疗效，瘤体面积缩小26%～50%；Ⅲ级表示获得良好疗效，瘤体面积缩小51%～75%；Ⅳ级表示获得优等疗效，瘤体面积缩小>75%，或瘤体消失，病损部位的皮肤颜色接近或恢复正常[4]。有效率=(Ⅱ级病例数+Ⅲ级病例数+Ⅳ级病例数)/总病例数×100%。

1.5 文献分析 检索中国知网(中国期刊全文数据库)、维普科技期刊数据库、万方数据-数字化期刊群和中国生物医学文献数据库2008年6月-2018年12月公开发表的有关普萘洛尔局部治疗婴幼儿血管瘤的临床研究，以“普萘洛尔”、“婴幼儿”、“血管瘤”为关键词，纳入外搽普萘洛尔局部治疗，且临床评价采用Achauer标准的文献。剔除同一家医院在交叉时间段内多次发表的文献，剔除联合用药治疗文献、综述和系统评价等，对各文献报道的临床有效率和安全性进行比较。

1.6 统计学处理 运用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析，计数资料用百分比表示，组间比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 疗效评价结果 大部分患儿在用药10 d左右瘤体质地变软，颜色变浅，用药4个月后，大部分瘤体消退。8个月后采用Achauer分级标准进行疗效评价。结果显示：Ⅰ级5例，Ⅱ级13例，Ⅲ级27例，Ⅳ级11例，有效率为91.07%。痊愈患者在症状消退后逐步减少用药频次，每7 d减少1次，直至停药。

1例典型病例见图1。由图1可见，该患儿经1%盐酸普萘洛尔乳膏治疗4个月后，瘤体面积缩小，皮肤颜色逐渐变淡。

图1 1例6月龄婴儿面部血管瘤治疗前后对比Figure 1 Comparison of a 6-month baby’s facial hemangioma before and after treatmentA:治疗前(6月龄)；B:治疗后(10月龄)

2.2 安全性评价 用药期间，所有患儿均未出现血压下降、心率变慢、支气管痉挛等严重ADRs。1例患儿出现皮肤瘙痒，经对症治疗后好转，继续用药后未再发生。56例患儿的ADRs发生率为1.79%。

2.3 疗效对比 检索共纳入9篇文献[5-13]，涉及375例患儿，不考虑普萘洛尔的剂型、浓度、用法、疗程，以及血管瘤类型和部位的差异，普萘洛尔局部使用治疗血管瘤的有效率高达86.4%，ADRs发生率为8.27%。本研究中，1%盐酸普萘洛尔乳膏治疗血管瘤的有效率明显高于鲁阳春等[8]报道的1%和2%普萘洛尔凝胶的有效率(P<0.05)，与其他研究报道结果无统计学差异(P>0.05)；本研究中，1%盐酸普萘洛尔乳膏治疗血管瘤的ADRs发生率明显低于鲁阳春等[8]报道的1%普萘洛尔凝胶和翟亚楠等[13]报道的3%普萘洛尔凝胶(P<0.05)，与其他研究报道结果无统计学差异(P>0.05)。见表1。

表1 普萘洛尔局部用药治疗婴幼儿浅表性血管瘤的文献分析Table 1 Literature analysis of propranolol topical therapy in superficial hemangioma in infants and children

*P<0.05，与本研究比较

3 讨 论

虽然绝大多数血管瘤具有自限性，但多数专家仍然建议应尽早对其进行干预。自发现普萘洛尔可用于治疗血管瘤以来，普萘洛尔治疗血管瘤的疗效已被大量的临床研究所证实，但其作用机制尚不明确。分析普萘洛尔可能通过促进血管收缩、抑制血管生成和诱导内皮细胞凋亡来发挥抗血管瘤作用[14-15]。普萘洛尔除了片剂和口服溶液外，其外用制剂因使用方便、局部作用等特点受到临床青睐，研究者已相继开发出普萘洛尔乳膏、凝胶等剂型，临床应用疗效显著。文献分析显示，普萘洛尔局部外用与口服给药治疗血管瘤的临床疗效无显著性差异，但ADRs发生率显著降低[16]。体外经皮实验发现，普萘洛尔局部外用，10.4%～36.6%的药物蓄积在皮肤，只有4.1%～16.1%的药物进入血液循环系统[17]，这可能也是其局部给药ADRs发生率较低的原因。

目前，国内外报道的普萘洛尔外用制剂含量为1%～4%不等[5-14]，而国外报道的普萘洛尔外用制剂含量一般为1%[18]。有研究指出，中国人对普萘洛尔的敏感性比美国白种人高2倍以上[19]。因此，为确保婴幼儿用药安全，本课题组制备了含量1%的盐酸普萘洛尔乳膏制剂。临床试用结果表明，该药治疗血管瘤的长期疗效与1%～4%普萘洛尔乳膏相当，高于1%和2%的普萘洛尔凝胶。分析其原因，可能是乳膏制剂的脂溶性较强，更易渗透进入血管瘤病灶，且ADRs风险更低。

文献分析表明，普萘洛尔局部用药治疗婴幼儿血管瘤的有效率为76%(95%CI为62%～86%)，ADRs发生率仅为0.18%[20]。作者检索文献发现，普萘洛尔局部使用治疗血管瘤的有效率高达86.4%，ADRs发生率为8.27%，文献报道其局部用药ADRs主要为局部皮肤潮红、皮疹、瘙痒[9,10,13]，未见低血压、低血糖、气管痉挛等ADRs发生。而本研究的ADRs发生率较低，可能原因包括普萘洛尔含量低，处方工艺和制备工艺经过优化[21]。本课题组的动物实验也证实普萘洛尔乳膏是一种无刺激和低过敏的透皮制剂(动物实验结果另文发表)。为避免血管瘤复发，专家建议用药疗程应覆盖血管瘤增生期，即至少用药至患儿7～8月龄后，此时血管瘤增生接近尾声[22]。Holmes等[3]研究发现，血管瘤患儿持续用药7.9个月后停药，未出现反弹。与局部用药相比，口服给药虽然有效率略高(96.5%)，但ADRs发生率也高达31%[23]。普萘洛尔局部治疗可作为口服给药的有益补充[24]，2015年被欧洲专家团(European expert group)列为最具潜在有效性的治疗方案[1]。

目前，虽然有关β-受体拮抗剂治疗婴幼儿血管瘤的文献报道很多，值得注意的是，无论是国内研究还是国外研究，尚无普萘洛尔外用制剂治疗婴幼儿血管瘤的多中心随机对照临床试验，即使是单中心临床试验，也存在样本量少、评价标准不统一、作用部位局限及存在潜在全身吸收的风险。这些疑问均有待进一步研究证实。