肿瘤细胞减灭术联合腹腔热灌注化疗（CRS/HIPEC）治疗结直肠癌腹膜转移的现状和进展

孙立峰 丁克峰

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是消化系统最常见的恶性肿瘤之一，腹膜转移（peritoneal metastases，PM）同时发生在大约10%～25% 的CRC 患者中，20%～50%的CRC 患者在根治术后发生异时PM［1］。腹膜转移的CRC 预后差，其自然病程中位OS 仅为5～7 个月［2］。AJCC 第八版分期系统，把结直肠癌腹膜转移增为M1c 期［3］。PM 的临床表现无特异性症状和体征，大约10%患者是在切除原发灶中意外发现有PM［4］。全身化疗是腹膜转移常规推荐的治疗手段，自从Sugarbaker 等于1985 年开始进行腹膜恶性肿瘤的诊治研究以来，肿瘤细胞减灭术（cytoreductive surgery，CRS）联合腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）目前被认为是延长结直肠癌PM 生存的一种有效治疗模式［5-6］。

CRS 联合HIPEC 概念上虽然简单，但实践过程比较复杂，难以规范和标准化实施。Sugarbaker［7］提出这种治疗模式原则包括：尽可能行完全的CRS；腹膜癌指数（peritoneal carcinomatosis index，PCI）越低患者的获益可能越大；尽量避免癌细胞脱落在手术创面；HIPEC 前大量冲洗残留的癌细胞是必要的；HIPEC 须采用肿瘤敏感的药物；术后长疗程的常温经腹腔化疗和静脉化疗是必要的。CRS 需切除腹膜转移灶及其累及的脏器，还需切除大网膜、小网膜、胆囊、阑尾和子宫卵巢。术前检查应包括结肠镜检查、胸腹和盆腔增强CT扫描以评估腹膜的扩散范围，但术中腹腔镜或开腹探查仍是最可靠评估病变的办法。现在用于评估腹腔内肿瘤负荷的评分主要是Sugarbaker 腹膜转移癌指数（PCI）。将整个腹腔分为13 个区，每个区按照肿瘤的最大径评为0～3 分，各分区评分之和就是PCI 评分。研究显示，PCI ＜10、10 ≤PCI ≤20和PCI ＞20 的患者预后有明显差异（5 年OS 分别为53%、23%和12%）。CRS 的完全性以细胞减灭完全性分级（completeness of cytoreduction，CC）进行评估，其中CC0（R0）和CC1（＜0.25 cm 残留）被认为是完全性CRS［7-9］。

HIPEC 一 般 在CRS 后进行。用 于CRC 的HIPEC 药物有奥沙利铂，丝裂霉素C，伊立替康，雷替曲塞和5-FU 等，可以在开腹或关腹下进行。有两种方法；一是关腹情况下在41 ℃下使用丝裂霉素C（MMC）60 至90 min；另一种使用奥沙利铂（460 mg/m2奥铂溶于2 L/m2等渗5%葡萄糖注射液中）30 min，温度为43 ℃（42～44 ℃），同时静脉输注5-FU（400 mg/m2）和甲酰四氢叶酸（20 mg/m2）。术后患者可安排多次的HIPEC治疗［10-11］。

荷兰Verwaal 等［5］在2008 年发表了关于CRS联合HIPEC 治疗CRC 伴PM 的一项Ⅲ期RCT 研究，经过8年随访，发现CRS/HIPEC组PFS为12.6个月，而对照组仅为7.7 个月（P=0.020）；CRS/HIPEC 组的中位疾病相关生存率（disease-specific survival，DSS）为22.2 个月，另一组为12.6 个月（P=0.028）；CRS 后获得R1 切除患者的5 年OS 达到45%；而标准化疗对照组的5 年OS 不到10%。后来多个回顾研究报道，CRS/HIPEC 治疗CRC 腹膜转移的中 位OS 为30～47 月，5 年OS 为26～58%［12-13］。浙大二院大肠癌诊治中心60 例结直肠癌腹膜转移的患者，经CRS/HIPEC 治疗后，中位生存时间为31.6 个月，1 年OS 和3 年OS 分别为82.0%和40.9%（数据未发表）。

为了阐明在完全性CRS 后HIPEC 是否进一步增加疗效，法国的一项RCT 临床试验（PRODIGE7）［14］，比较了CRS ＋HIPEC ＋全身化疗与CRS ＋全身化疗的疗效，结果在2018 年ACSO 上报道，中位随访63.8 月后，HIPEC 组的中 位OS 为41.7 个 月，非HIPEC 组 为41.2 个 月（P=0.995）；HIPEC 组中位PFS 为13.1 个月，而非HIPEC 组为11.1 月（P=0.486）；两组的总体术后死亡率为1.5%，30 天术后死亡率差异无统计学意义，而HIPEC 组60 天时≥3 级并发症率几乎是非HIPEC 组的2 倍（24.1%vs.13.6%，P=0.03），这一结果显示HIPEC 增加了毒副反应；亚组分析显示，HIPEC 可能对PCI 为11～15 分的患者有益。但两组患者都进行了CRS，他们的中位OS 都超过了40 个月，5 年生存率接近40%，这令人惊讶的结果提示患者的生存受益可能主要来自CRS。尽管如此，目前CRS/HIPEC 已成为多个国家规范共识中治疗结直肠癌PM 的推荐方法［15-17］。

关于结直肠癌PM 的预后因素一直是研究的重点，明确预后因素可用于选择能从CRS 和HIPEC中获得最佳疗效的患者。研究证明完全CRS（CC 0-1）对预后影响最明显；另外，PCI 评分越高，不完全CRS 可能越大，预后越差。PCI 超过20 分被认为是进行CRS/HIPEC 的禁忌。其他研究发现与预后不良相关的因素还包括：年龄轻，高级别组织分化，印戒细胞癌，淋巴结转移，远处不可切除转移灶，肝转移的大小，术前化疗，腹水，PM 发生时间短等［18-20］。

结直肠癌发生PM 的高危因素包括［2,21-22］：右侧结肠癌、T4 或N2、穿孔、切缘阳性和黏液腺癌或印戒细胞癌等。目前已有多个中心开展了前瞻性研究，对有高危腹膜复发的CRC 患者行术中预防性HIPEC，以探索HIPEC 预防CRC 腹膜转移的安全性和有效性。Samartino 等［23］进行了一项前瞻性病例对照研究，实验组为结肠癌根治术联合预防性HIPEC，结果发现，4%的实验组患者发生PM，而对照组为22%，且实验组未观察到并发症率升高。另外，在荷兰的COLOPEC 的RCT 研究（NCT02231086）中［24-25］，T4 或穿孔性结肠癌的患者被随机分为2 组，实验组原发灶切除术后同期或分期进行开放或腹腔镜HIPEC 后进行辅助全身化疗，实验组只进行术后辅助化疗；2019 年ASCO-GI 上发表的结果显示：对于T4 或穿孔结肠癌患者，随访23 个月后观察到21%患者发生了腹膜转移，但采用奥沙利铂的辅助HIPEC 不能预防18 月后的腹膜转移，因此预防性HIPEC 的价值仍需要进一步RCT 研究证实。

CRS 联合HIPEC 是目前结直肠PM 患者多学科治疗方式之一，PCI 和CC 评分是结直肠PM 患者的重要预后指标，明确术前诊断和合适的患者选择是主要的挑战。虽然CRS 联合HIPEC 越来越多地被接受为选择的CRC腹膜转移患者的推荐治疗，且已被纳入中国和国际的指南规范和共识，但仍需要随机对照试验阐明该模式的具体实施方案和患者选择的标准。同时预防性HIPEC 也需要更多的随机对照试验来评估其价值。