300例肾移植术后患者门诊用药情况分析

颜 辉，平婷婷

(1.中国科学技术大学附属第一医院/安徽省立医院药剂科，安徽 合肥 230001； 2.中国科学院合肥物质科学研究院肿瘤医院医保科，安徽 合肥 230031)

肾移植术已成为慢性肾衰竭终末期的常规治疗手段[1]。据报道，未来我国慢性肾脏病患者预测将达1亿多例，接受肾移植术的患者将逐年增多[2]。随着肾移植技术的成熟，目前我国1年肾移植患者的存活率已达到95%[3]；但远期存活率仍不乐观，10年存活率仅为50%[4-5]。因此，如何延长患者的存活时间是目前临床面临的最大挑战。肾移植术后的药物治疗是延长患者存活时间的关键，移植后常需联合应用几种免疫抑制剂，以抑制术后排斥反应；同时，需使用多种药物如抗高血压药、抗糖尿病药及抗菌药物等，以治疗和预防移植后诱发的疾病，多种药物的联合应用增加了潜在的用药风险。本研究对中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)(以下简称“我院”)肾移植术后患者门诊处方进行统计分析，了解患者术后长期用药情况。

1 资料与方法

1.1 资料来源

利用我院临床药学管理系统，在门诊处方点评抽样界面，随机抽取2018年300例肾移植术后患者门诊处方，并从医院信息系统中调出患者门诊的血药浓度监测数据。

1.2 方法

对患者的基本情况，所用药品的名称、规格、用药剂量，联合用药情况，他克莫司和环孢素血药浓度等数据等用Excel软件进行统计分析。药品的限定日剂量(defined daily dose，DDD)以《新编药物学》(17版)中达到成人治疗目的的平均日剂量为参考；用药频度(defined daily dose system，DDDs)=某药的总用量(g或mg)/该药的DDD。参考药品说明书和相关文献，将环孢素的治疗窗设为100～400 ng/ml[6]，将他克莫司的治疗窗设为5～15 ng/ml[7]。

2 结果

2.1 患者基本情况

300例肾移植术后患者中，男性患者223例，女性患者77例，男女之比为2.9∶1；年龄16～65岁，平均年龄36.21岁，年龄具体分布见表1；共抽取处方7 384张，处方平均金额为1 742.05元，人均日花费117.47元。

2.2 药品使用情况

2.2.1 各类药物的销售额及其构成比：300例肾移植患者门诊处方中使用的药物种类主要包括免疫抑制剂、抗感染药、保肝利胆药、治疗消化性溃疡药和抗高血压药等。各类药物的销售额及其构成比见表2。

表1 300例肾移植术后患者的年龄分布Tab 1 Distribution of age of 300 patients after kidney transplantation

2.2.2 销售金额排序居前20位的药品：销售金额排序居前7位的药品均为免疫抑制剂，见表3。

2.2.3 DDDs排序居前20位的药品：DDDs排序居前3位的药品分别为醋酸泼尼松片、艾司奥美拉唑镁肠溶片和环孢素软胶囊，见表4。

2.3 肾移植术后免疫抑制方案

300例患者肾移植术后维持期的免疫抑制方案中，使用环孢素+吗替麦考酚酯+甲泼尼龙(泼尼松)方案者145例，使用他克莫司+吗替麦考酚酯+甲泼尼龙(泼尼松)者108例，两者合计占84.33%，见表5。

2.4 免疫抑制剂血药浓度监测情况

300例患者共监测环孢素血药浓度1 669次，监测他克莫司血药浓度1 348次，见表6。

3 讨论

由表2—4可见，肾移植术后患者的门诊用药中，免疫抑制剂使用最多，其销售金额占药品总销售金额的78.00%，在销售金额排序居前20位的药品中占据11个品种，在DDDs排序居前20位的药品中占据7个品种。这是因为免疫抑制剂能够控制移植术后的排斥反应，是移植肾能够长期存活最关键的因素，患者需长期服用，而其价格相对昂贵。我院使用最多的3种免疫抑制剂环孢素、吗替麦考酚酯和他克莫司均有国产、进口多个品规，满足了不同经济层次患者的需求。2018年，国产药的销售金额为518万元，进口药的销售金额为443.18万元，国产药略多于进口药。

表4 DDDs排序居前20位的药品Tab 4 Top 20 drugs ranked by DDDs

表5 肾移植术后患者的免疫抑制方案Tab 5 Immunosuppressive regimens for patients after kidney transplantation

表6 免疫抑制剂血药浓度分布情况[例(%)]Tab 6 Distribution of blood concentration of immunosuppressants[cases(%)]

肾移植后会诱发多种疾病，如感染、肝损伤、消化系统异常、高血压及高尿酸血症等，因此，除免疫抑制剂外，门诊使用的药物主要是治疗和预防手术后出现的并发症。销售金额排序或DDDs排序居前20位的药品中，抗感染药有更昔洛韦胶囊；保肝利胆药有甘草酸二铵肠溶胶囊、双环醇片和熊去氧胆酸胶囊；保护胃黏膜的艾司奥美拉唑镁肠溶片；抗高血压药有非洛地平缓释片、酒石酸美托洛尔片、磺酸左旋氨氯地平片、盐酸贝那普利片及盐酸可乐定片。巨细胞病毒(cytomegalovirus，CMV)感染是肾移植术后常见的并发症，严重威胁患者的生命，目前临床对CMV感染普遍采取预防的策略[8]。更昔洛韦为抗CMV感染的首选，能有效预防器官移植术后CMV感染[9-10]。肾移植术后乙型、丙型肝炎病毒感染和环孢素等药源性肝损伤会引起肝功能异常。甘草酸二铵是的第3代甘草酸制剂，双环醇片是我国自主研制的具有国际知识产权的国家一类化学新药，上述两药都有抗炎、保护肝细胞和改善肝功能的作用，对肾移植术后的肝功能修复有良好的疗效，且双环醇片被证实不影响他克莫司的血药浓度[11]。熊去氧胆酸具有利胆作用，能够治疗胆汁淤积导致的肝损伤[12]。由于手术的应激反应和糖皮质激素等药物的长期应用，肾移植术后常发生胃肠道溃疡、出血及穿孔等消化系统并发症。埃索美拉唑作为全新的质子泵抑制剂，可显著抑制胃酸分泌，保护胃肠道黏膜，有效防治胃肠道并发症。肾移植术后高血压的治疗对抗高血压药品种选择没有特别要求，可以选用任何种类；当成年患者出现蛋白尿(尿蛋白定性试验阳性或定量试验>150 mg/24 h)时，应选择血管紧张素 Ⅱ 受体阻断剂或血管紧张素转换酶抑制剂作为一线用药[13]。

由表5可见，我院肾移植术后患者维持治疗的免疫抑制方案基本采用目前国内外最常用的三联免疫抑制方案：以环孢素或他克莫司为基础的钙神经蛋白抑制剂(calcineurin inhibitor，CNI)加糖皮质激素，并联合应用1种抗增殖类药物如霉酚酸(mycophenolic acid，MPA)等[14]。CNI的免疫抑制作用强大，可有效控制术后的排斥反应，显著增加患者的早期存活率。但是，CNI尤其是环孢素的不良反应较大，存在肾毒性和肝毒性，长期使用还易引起血压、血糖和血脂水平升高，影响患者长期存活率及生活质量，不能大剂量使用。吗替麦考酚酯是麦考酚酸的衍生物，能够预防和治疗肾移植术后的排斥反应，具有无肝肾毒性等优点，但胃肠道反应较大，对于不能耐受的患者，可选用麦考酚钠肠溶片。MPA单独使用不足以抑制免疫反应，需与CNI和糖皮质激素联合应用，3种药物能起到协同免疫抑制作用，并且减少各自的不良反应。我院使用的新型免疫抑制剂还有西罗莫司和咪唑立宾，上述2药在国内尚未广泛普及应用，目前常作为二线用药。西罗莫司是雷帕霉素靶蛋白抑制剂，与CNI比较，无肾脏毒副作用，并具有抗肿瘤和减少CMV感染率等优点，可作为术后肾功能损伤和肿瘤患者的选择。咪唑立宾的作用机制与吗替麦考酚酯相似，但免疫抑制作用较弱，优点是肺部感染和消化系统并发症等不良反应少[15]。术后医师会根据患者的病情发展，进行相应免疫抑制方案的调整，部分患者在1年内先后应用2种及以上的治疗方案。

环孢素、他克莫司个体间的药代动力学差异较大且治疗窗窄[16]，临床使用时需监测血药浓度，确定用药剂量，确保在抗排斥反应效果上减少不良反应。且二者均经过肝药酶CYP3A系统代谢，因此联合应用其他经CYP3A代谢的药物时需密切监测血药浓度，及时调整给药剂量。由表6可见，1 669次环孢素血药浓度监测中，环孢素血药浓度在治疗窗内的有1 338次(占 80.17%)；1 348次他克莫司血药浓度监测中，他克莫司血药浓度在治疗窗内的有1 104次(占81.90%)。大多数患者的CNI血药浓度较稳定地控制在理想的治疗窗内，但个别患者存在监测次数少和血药浓度控制较差问题。

肾移植术后往往同时使用多种药物，增加了潜在的联合用药风险和不合理用药情况。本调查发现下列问题：(1)影响药物排泄作用。例如，同时开具阿司匹林肠溶片与苯溴马隆胶囊808次，苯溴马隆通过肾小管对尿酸的重吸收降低尿酸，而小剂量阿司匹林减少肾小管对尿酸的排泄，两者合用会减少苯溴马隆的排尿酸作用；同时开具碳酸氢钠片与阿司匹林肠溶片225次，碳酸氢钠碱化尿液，减少肾小管对水杨酸盐类的重吸收，可促进阿司匹林经尿液排泄，使其血药浓度减低。(2)开具含有相同成分的药物。例如，同时开具盐酸可乐定片和复方硫酸双肼屈嗪片32次，二者包含相同的成分可乐定，存在重复用药；同时开具氨氯地平贝那普利片和苯磺酸氨氯地平片30次，二者包含相同的成分氨氯地平，存在重复用药。(3)加重药品不良反应。例如，同时开具螺内酯片和他克莫司胶囊29次，螺内酯是保钾利尿药，他克莫司可导致血钾升高，与保钾利尿药合用更容易引起高钾血症；同时开具盐酸贝那普利片和硫唑嘌呤片29次，硫唑嘌呤存在白细胞减少症、贫血的不良反应，与血管紧张素转换酶抑制剂合用可加重骨髓抑制作用，具体作用机制目前尚不清楚。(4)遴选药品不适宜。例如，为未满18岁患者开具阿卡波糖片24次，阿卡波糖尚无足够的儿童和青春期少年用药的疗效和耐受性资料，不适用于<18岁患者。

总之，肾移植患者长期存活率的提高不仅依赖治疗方案的更新，术后药物的合理使用同样重要。药师应参与患者个体化的用药监护，如管理环孢素、他克莫司等免疫抑制剂的血药监测浓度数据，将异常值及时反馈给医师，并根据具体用药情况和病情，提出个体化的用药调整方案；加强移植术后患者的慢病管理，增加药物的科普宣传，提高患者的药从性；及时发现潜在的联合用药风险和不合理用药情况，减少药品不良事件。