醒脑静注射液辅助治疗结核性脑膜炎临床疗效的系统评价Δ

陈 兴，吴诗华，文建霞，高思佳，王 丹，徐 卓，赵艳玲

(1.成都中医药大学药学院，四川 成都 611137； 2.中国人民解放军总医院第五医学中心药学部，北京 100039)

结核性脑膜炎(tuberculous meningitis，TBM)为肺外结核常见而严重的疾病[1-3]。研究结果显示，该病的发病率在颅内感染性疾病中居第2位，在我国其发病率呈逐年升高趋势[4]。TBM起病隐匿，早期症状不明显，临床表现不具特异性且脑脊液中结核分枝杆菌检出率低，致使早期诊断率低下，许多患者易错过最佳治疗时机，导致严重后遗症。西医对于TBM主要采用传统四联抗结核药为主的治疗方式，效果不甚满意，病死率较高，且单纯的西药治疗极易产生耐药性及诱发多种不良反应，严重影响患者治疗依从性和耐受性[5-6]；同时，由于结核分枝杆菌具有一定的基因突变率，而临床抗结核类西药的研发速度又相对滞慢，导致某些药物对TBM的治疗出现疗效降低的情况。而传统中药对于TBM具有其独特的治疗理论及临床应用基础，因此，寻找合理的中药进行辅助治疗也不失为一种有效的治疗手段[7]。醒脑静注射液是由中医传统名方“安宫牛黄丸”经现代制药技术精制而成的水溶性静脉注射液，主要功效为清热解毒、凉血解毒和开窍醒脑，在脑梗死、脑出血、脑昏迷及病毒性脑膜炎等神经系统疾病中应用广泛[8-10]。醒脑静注射液辅助常规抗结核疗法治疗TBM，与单纯抗结核治疗相比可能具有一定优势，因此，本研究旨在系统评价醒脑静注射液辅助抗结核疗法治疗TBM的临床疗效，以期为TBM的临床治疗提供更为理想的用药方案。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型：临床随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)；对纳入文献的随机化方法、单盲及双盲法无硬性要求。

1.1.2 研究对象：符合《结核病学》中的TBM诊断标准[11]，临床表现为不同程度的头痛、头晕及意识障碍等，部分表现为神昏、抽搐等神经系统损伤症状；具有可比性，疗效评价标准基本一致。

1.1.3 干预措施：观察组患者采用醒脑静注射液联合常规抗结核疗法治疗，常规抗结核疗法主要包括异烟肼、利福平、链霉素和吡嗪酰胺等药物以及对症治疗，包括脱水、降低颅内压等，必要时给予患者营养支持、糖皮质激素进行治疗)；对照组患者单独采用常规抗结核疗法治疗。

1.1.4 结局指标：总有效率；脑脊液指标(蛋白质、葡萄糖及氯化物水平)；神志清醒时间；住院时间等。

1.1.5 排除标准：非目标药物的文献；非临床RCT的文献；重复发表的文献；结局指标不在本研究考察范围内的文献。

1.2 文献检索策略

在中国知网(CNKI)、万方数据库(Wanfang)、PubMed、中国生物医学文献数据库(CBM)和维普中文科技期刊全文数据库(VIP)中，以“结核性脑膜炎”及“醒脑静”或“抗结核”为关键词，检索醒脑静注射液联合常规抗结核疗法治疗TBM的临床RCT相关报道；检索时限为建库至2019年5月。

1.3 资料提取与方法学质量评价

由2名研究人员根据统一的纳入标准筛选有关研究的标题、摘要及其研究背景，排除不符合纳入标准的文献；若遇分歧，由第三方参与，共同讨论决定。从选定的数据中提取基线信息，包括研究特点(如第一作者及发表年份)、受试患者样本量、干预措施及结果疗效指标。采用RevMan 5.3软件，参照Cochrane协作组织风险偏倚评估标准，评价本研究纳入文献的偏倚风险，包括随机分配、分配隐藏、盲法、结果完整性及发表偏倚性等项目。

1.4 统计学方法

采用RevMan 5.3软件进行荟萃分析(Meta分析)。二分类变量使用比值比(OR)作为疗效指标分析的统计量，连续性变量使用加权均数差(MD)作为疗效指标分析的统计量，并给出95%置信区间(CI)，采用卡方检验对研究结果进行检验。若异质性检验结果显示无统计学异质性(P>0.05，I2<50%)，采用固定效应模型进行合并分析；若异质性检验结果显示具有统计学异质性(P≤0.05，I2≥50%)，则采用随机效应模型进行合并分析；P<0.05为差异有统计学意义。绘制倒漏斗图，评估发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

初检出556篇中文文献，未检测出相关可用的英文文献；再根据本研究制定的纳入标准，经剔重、初筛及复筛，排除不符合标准的文献；最终纳入文献11篇[12-22]，均为RCT。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果Fig 1 Screening process and results of included literature

2.2 纳入文献的基本特征与方法学质量评价

11篇文献[12-22]共涉及781例患者。纳入文献的基本特征见表1；纳入文献的偏倚风险评估见图2。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 总有效率：11篇文献[12-22]均报告了总有效率，共781例患者，其中观察组391例，对照组390例。异质性检验结果显示，各研究间不存在显著异质性(P=0.96，I2=0%)，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，治疗后，观察组患者的总有效率明显优于对照组，差异有统计学意义(OR=4.19，95%CI=2.74～6.39，Z=6.63，P<0.000 01)，见图3。针对总有效率绘制倒漏斗图，结果显示，纳入文献未见明显的发表偏倚，见图4。

2.3.2 脑脊液指标：6篇文献[13，15，17-19，22]报告了脑脊液指标，共438例患者，其中观察组患者224例，对照组稿子214例。(1)蛋白质水平。异质性检验结果显示，各研究间不存在统计学异质性(P=1.00，I2=0%)，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，治疗后，观察组患者脑脊液中蛋白质水平明显低于对照组，差异有统计学意义(MD=-0.82，95%CI=-0.91～-0.74，Z=18.47，P<0.000 01)，见图5。(2)氯化物水平。异质性检验结果显示，各研究间存在统计学异质性(P<0.000 01，I2=87%)，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，治疗后，观察组患者脑脊液中氯化物水平明显低于对照组，差异有统计学意义(MD=8.98，95%CI=4.71～13.25，Z=4.13，P<0.000 1)，见图6。(3)葡萄糖水平。异质性检验结果显示，各研究间存在统计学异质性(P<0.000 01，I2=89%)，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，治疗后，两组患者脑脊液中葡萄糖水平的差异无统计学意义(MD=0.28，95%CI=-0.11～0.66，Z=1.42，P=0.16)，见图7。

表1 纳入文献的基本特征Tab 1 Basic characteristics of included literature

注：①总有效率；②脑脊液中蛋白质水平；③脑脊液中氯化物水平；④脑脊液中葡萄糖水平；⑤意识障碍恢复时间；⑥住院时间

Note: ①total effective rate; ②protein level in cerebrospinal fluid; ③chloride level in cerebrospinal fluid; ④glucose level in cerebrospinal fluid; ⑤recovery time of disturbance of consciousness; ⑥hospitalization time

图2 纳入文献的偏倚风险评估Fig 2 Biased risk assessment of included literature

图3 两组患者总有效率比较的Meta分析森林图Fig 3 Meta-analysis forest plot of comparison of total effective rate between two groups

图4 基于总有效率的倒漏斗图Fig 4 Funnel plot based on total effective rate

2.3.3 意识障碍恢复时间：5篇文献[14-18]报告了意识障碍恢复时间，共281例患者，其中观察组患者141例，对照组患者140例。异质性检验结果显示，各研究间不存在统计学异质性(P<0.69，I2=0%)，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者意识障碍恢复时间明显短于对照组，差异有统计学意义(MD=-1.70，95%CI=-2.12～-1.27，Z=7.83，P<0.000 01)，见图8。

图5 两组患者脑脊液中蛋白质水平比较的Meta分析森林图Fig 5 Meta-analysis forest plot of comparison of protein level in cerebrospinal fluid between two groups

图6 两组患者脑脊液中氯化物水平比较的Meta分析森林图Fig 6 Meta-analysis forest plot of comparison of chloride level in cerebrospinal fluid between two groups

图7 两组患者脑脊液中葡萄糖水平比较的Meta分析森林图Fig 7 Meta-analysis forest plot of comparison of glucose level in cerebrospinal fluid between two groups

2.3.4 住院时间：4篇文献[15-18]报告了住院时间，共208例患者，其中观察组患者109例，对照组患者99例。异质性检验结果显示，各研究间不存在统计学异质性(P<0.26，I2=26%)，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者住院时间明显短于对照组，差异有统计学意义(MD=-7.97，95%CI=-10.06～-5.87，Z=7.44，P<0.000 01)，见图9。

图8 两组患者意识障碍恢复时间比较的Meta分析森林图Fig 8 Meta-analysis forest plot of comparison of recovery time of disturbance of consciousness between two groups

图9 两组患者住院时间比较的Meta分析森林图Fig 9 Meta-analysis forest plot of comparison of hospitalization time between two groups

2.3.5 敏感性分析：各项差异存在统计学意义的评价指标中，脑脊液中氯化物水平出现了异质性，初步分析引起异质性的原因，可能是因为文献[19]中醒脑静注射液的给药方式为3 ml/d，肌内注射，而其余文献为20～40 ml/d，静脉注射，以及文献[13]中的疗程较长(6个月)，导致疗效指标与其他纳入文献相比存在部分异质性。剔除上述2篇文献后，脑脊液中氯化物水平的异质性明显降低(剔除前，I2=87%；剔除后，I2=0%)，差异更具有显著统计学意义(剔除前，P<0.000 1；剔除后，P<0.000 01)，由此印证了引起异质性的猜想。

3 讨论

中医认为，TBM属于“慢惊风”“脑痨”范畴，病位于脑，且可累及心、肝、脾及肾等脏器，故治宜清脑窍、解热毒[23-25]。醒脑静注射液的主要成分为麝香、郁金、冰片及栀子等，方中麝香醒神活血、活络散瘀，为醒神回苏之要药；冰片清热解毒、明目开窍，“独行势弱，佐使有功”，有“引药上行”的作用；栀子清热凉血、泻火散结；郁金行气止痛、解郁清心；诸药合用，共奏醒神开窍、凉血解毒及化痰散瘀之效[23-26]。现代药理研究结果证实，醒脑静注射液能抑制炎症反应，清除自由基及拮抗细胞因子，降低脑脊液中内源性致热源，抑制缺血再灌注感染的脑神经细胞凋亡，从而能有效退热，缩短意识障碍时间，具有显著的催醒作用[27-28]；有效成分更易于通过血-脑脊液屏障，直接作用于结核病灶——神经细胞，减轻脑组织脂质过氧化反应，改善损伤的脑组织毛细血管通透性，减少渗出液的形成与分泌，减轻脑水肿症状，从而降低颅内压[29]。麝香及郁金具有兴奋中枢神经系统的作用，能明显改善脑缺氧的症状，还具有抗炎、增强组织细胞的耐缺氧能力以及对中枢神经系统的平衡调节作用，从而可促进神经功能的恢复；栀子具有脱水利尿、缓解脑水肿的作用，与西药脱水剂合用可起协同增效的作用[8]。

临床上，脑脊液检查结果是诊断TBM的重要依据之一。在正常的生理条件下，中枢神经系统中由于血-脑脊液屏障的存在，导致血液中的蛋白质、葡萄糖及氯化物等物质只能选择性地进入脑脊液[30-31]。而在病理状态时，可反应在脑脊液相关指标的异常变化，血-脑脊液屏障遭到破坏，通透性改变，加之病原菌感染刺激脑膜后引发的一系列炎症反应，导致血浆中的蛋白质、葡萄糖及氯化物等物质的变化，最终脑脊液的成分和性质出现异常，如蛋白质水平升高、葡萄糖及氯化钠水平降低提示TBM的发生[32-35]。目前，TBM的主要治疗方法为口服或静脉使用抗结核药1年半以上的全身化疗，但由于存在血-脑脊液屏障，使血药浓度难以达到有效杀菌浓度，导致疗效降低，复发率升高[4]。本研究通过检索多项独立研究的结果进行系统的、定量的综合性分析，探讨并比较醒脑静注射液辅助常规抗结核疗法治疗TBM的临床疗效，结果显示，醒脑静注射液辅助常规抗结核疗法治疗TBM，能有效提高临床总有效率，明显改善患者脑脊液中的蛋白质及氯化物水平，但对葡萄糖水平的改善不显著；此外，醒脑静注射液辅助治疗还能有效缩短患者神志清醒时间及住院时间，提示醒脑静辅助治疗TBM有良好的疗效。

本研究中纳入的11篇文献均为RCT，病例均符合纳入和排除标准，组间均具有可比性。存在的局限性包括：(1)纳入文献数量有限，个别研究设计不规范，降低了系统评价的准确度；(2)纳入的RCT质量不高，仅2篇文献中随机分组方法明确(随机数字表法)，7篇文献随机分组隐藏，剩余2篇文献的分组方法未提及；(3)个别研究纳入的样本量较小，且未说明样本量估算依据，可能导致检验效能降低。

综上所述，本研究通过检索近年来醒脑静注射液辅助常规抗结核疗法治疗TBM的临床疗效研究报道，进行Meta分析，结果提示，醒脑静注射液辅助常规抗结核疗法治疗TBM可提高临床总有效率，有效缓解疾病相关症状、体征，改善患者日常生活质量，调节脑脊液生化指标水平，利于患者的尽快恢复。此外，由于醒脑静注射液辅助常规抗结核疗法治疗TBM不良反应的相关研究数量较少，可比性较差，故未纳入分析。建议日后的临床调研将不良反应更多地纳入检测指标中，以期为醒脑静注射液在TBM的辅助治疗方面提供更可靠的理论依据。