抗肿瘤生物类似药治疗药物监测指南制定计划书思考

覃旺军，韩俊萍，李 沭，王 玮，张相林#

(1.中日友好医院药学部，北京 100029； 2.苏州大学附属第二医院药剂科，江苏 苏州 215004)

近几十年来，随着创新型恶性肿瘤治疗方法的发展，恶性肿瘤治疗的费用成倍增加，在许多国家限制了患者使用生物制剂治疗的机会[1]。随着原研药物专利陆续到期，生物类似药发展势头良好。作为生物制剂的有效替代品，生物类似药在全球医药市场的比重不断扩大，预计至2020年，生物类似药市场将会突破200亿美元[2]。生物类似药是一种在生产质量、临床疗效和安全性方面与已被批准的原研生物制剂高度相似、但不完全相同的生物制剂，能够为患者提供较为便宜的生物治疗[3]。现阶段估计，生物类似药的成本下降空间为20%～30%[4]。一方面，有助于减少医疗费用总体支出，满足患者用药的可负担性；另一方面，能增加药物的可及性，带来治疗获益，给医师和患者带来更多的选择。

抗肿瘤生物制剂的药动学(pharmacokinetics，PK)和药效学(pharmacodynamics，PD)个体差异通常很大，不仅受确定肿瘤敏感性的药物靶标的遗传异质性影响，而且受患者的药物遗传背景(如肝药酶CYP和药物ATP结合盒转运蛋白多态性)、患者特征(如治疗依从性)以及环境因素等的影响[5-7]。抗肿瘤药生物类似药作为一类新型的特殊药效仿制品，尽管在研发阶段与生物制剂做过对比试验，但在临床应用中既有生物制剂本身的药理复杂性，还存在自身的未知不确定性。因此，在抗肿瘤生物类似药临床应用中，有必要进行治疗药物监测(therapeutic drug monitoring，TDM)，实施个体化药物治疗，以充分提高合理用药水准，保证患者最大程度获益[8]。

欧盟最早出台生物类似药指南，于2004年发布了《生物类似药指南(草案)》，并多次进行修订和完善。此后，多个国家或地区制定了生物类似药相关指南，积极推进该类药的审批监管工作[9]。我国于2015年推出了《生物类似物研发与评价技术指导原则(试行)》，建立了生物类似药研究和注册标准，对其申报和注册、研发和审批过程中的技术问题进行了规范和说明[10]。然而，这些已发布的指南或指导原则主要强调了生物类似物必须通过可比性研究证实其与生物参比制剂在质量、安全性和有效性等方面高度相似，但对于抗肿瘤生物类似药个体化用药问题未能作出规范与指导。目前，国内外尚未见抗肿瘤生物类似药TDM或临床个体化治疗领域的指南类文件发布，因此，制定专业的TDM指南对生物类似药的临床治疗加以指导十分必要。

本文旨在探讨《抗肿瘤生物类似药治疗药物监测指南》的制订过程，确保该过程的科学性、伦理性、透明度和合理性，为专科药师和医师科学规范使用生物类似药提供参考。

1 资料与方法

本部指南研究的是生物类似药实施TDM的共性问题及技术问题，根据黄亮等[11]关于TDM指南的分类，本部指南归类为综合性指南。本部指南将按照世界卫生组织(world health organization，WHO)指南制定手册2012版制作指南计划书和正式指南文件[12]。指南制定流程及进度安排见图1。

图1 指南制定流程及进度安排Fig 1 Development process and schedule of guidelines

1.1 指南制定机构

本部指南的制定由中日友好医院药学部、中国药理学会治疗药物监测研究专业委员会共同发起，中国药理学会批准，中国药理学会治疗药物监测研究专业委员会、中国药师协会治疗药物监测药师分会、北京药学会治疗药物监测专业委员会给予技术支持，中国药学会循证药学专业委员会给予方法学支持。

1.2 指南注册

本部指南已在医学实践指南注册平台(Global Practice Guidelines Registry Platform)进行注册(注册号：IPGRP-2019CN088)。

1.3 指南项目组

指南项目组由指南指导小组、指南制定小组和指南外部评审小组构成。

1.3.1 指南指导小组：指南指导小组由中国药理学会指南项目组特邀多学科专家组建成立，由6～10名资深的TDM药师、临床药师、医师、药事管理和循证药学方法学专家构成。指南指导小组的职责是，(1)确定抗肿瘤生物类似药TDM指南范围；(2)形成潜在的药物治疗推荐意见；(3)草拟指南关注的TDM问题，监督证据检索；(4)遴选指南制定小组和指南外部评审小组的成员；(5)组织指南制定会议；(6)监督指南的撰写和定稿。

1.3.2 指南制定小组：指南制定小组由10名指南发起单位具有资质的研究人员构成，包括相关的TDM药师、临床药师、肿瘤专科医师、学会标准管理人员和医政专家、方法学专家等。指南制定小组的职责是：(1)确定指南要解决的生物类似药个体化应用问题；(2)选择抗肿瘤生物类似药TDM结局指标并对其排序；(3)根据需要对指南指导小组所确定的指南范围的修改提供建议；(4)评价支持该指南的证据；(5)充分考虑利弊的整体平衡，对证据的解释提供建议；(6)考虑不同的价值观和偏好以形成最终推荐意见。

1.3.3 指南外部评审小组：指南外部评审小组的成员由指南的利益相关者构成，包括肿瘤科医师、护士、临床药师、肿瘤患者、药学部门负责人以及药品和仪器设备企业代表等。指南外部评审小组并不直接参与指南的制定。指南推荐意见形成后，将接收指南外部评审小组的反馈意见，并提交指南指导小组和指南制定小组审定。

1.4 指南范围确定

经了解本医疗机构临床药师和医师的基本意见，征询并召开指导专家咨询会，本部指南拟定题目为“抗肿瘤生物类似药治疗药物监测指南”。指南的使用人群为医师、药师及其他医药卫生技术和管理人员。指南的目标人群为使用抗肿瘤生物类似药治疗的患者。指南关注的领域为以抗肿瘤生物类似药TDM为核心的个体化治疗，包括生物类似药纳入TDM的必要性和指征、初始方案制定、治疗方案调整优化、治疗周期效果评价、TDM方法质量控制与药事管理。

1.5 利益声明和基金资助

指南指导小组和指南制定小组成员均要求填写利益声明表，并对存在利益冲突的成员进行管理。所有成员的利益声明都会在最终的指南文件中以附件形式呈现。

本部指南得到了中国药理学会立项批准并提供专项经费支持；同时，按照学会相关规定，合法接受不限于一家企业的资助，以承担课题组成员参与本次指南建立的费用，但资助企业不参与指南证据综合、评价和推荐意见制定的过程。

1.6 构建问题

由指南指导组拟定初步的临床问题。拟采用三轮德尔菲法[13]最终确定指南涵盖的临床问题，共识规则如下：按照重要性对每个问题打分，最高分值为5分，表示非常重要；最低分值为1分，表示非常不重要。如某个问题的平均分≥4分，则将该问题定为关键问题，必须在指南中形成推荐意见；如某个问题的平均分≤3分，则不纳入本指南；其余问题为重要问题，根据推荐意见共识情况决定是否在指南中产生推荐意见。经了解本医疗机构临床药师和医师的基本意见，征询并召开指导专家咨询会，指南制定小组达成共识，指南指导小组审定通过。本部指南拟纳入的临床问题见表1。

表1 指南拟纳入临床问题一览表Tab 1 Clinical issues included in the guidelines

1.7 结局指标重要性评价

临床问题中结局指标的重要性，拟按照GRADE工作组推荐的方法进行评估打分。最高分值为9分，7～9分表示对决策和推荐非常重要(关键结局)，4～6分表示重要(重要结局)，1～3分表示不太重要(一般结局)。拟纳入的指标包括：总生存期、无进展生存期、客观缓解率、疾病控制率、免疫原性、常见不良反应/事件评价标准(CTCAE)≥3级不良反应/事件发生率、不良反应/事件总发生率、血药浓度、药物基因特征和药时曲线下面积(AUC)。

1.8 证据检索

以PubMed、Medline、the Cochrane Library、EMBase、中国知网、万方数据库及维普数据库为检索来源。以“生物类似药”“抗肿瘤”“贝伐珠单抗”“利妥昔单抗”“曲妥珠单抗”和“治疗药物监测”为中文检索词；以“biosimilars”“biosimilar”“oncology”“bevacizumab”“rituximab”“trastuzumab”和“therapeutic drug monitoring”为英文检索词；同时结合自由词进行检索。检索时间截止至2019年11月30日。

1.9 文献筛选

2名指南制定小组成员根据纳入标准对文献进行筛选，并交叉核对；如遇分歧，通过讨论或由第3名评价员协助解决。纳入标准为研究抗肿瘤生物制剂和生物类似药TDM的实验室研究、临床试验、队列研究、病例对照研究、横断面研究及病例系列。文献筛选流程见图2。

图2 文献筛选流程Fig 2 Literature screening process

1.10 证据质量等级

按照GRADE方法，评价各抗肿瘤生物类似药TDM及相关问题证据体的质量，将证据质量依次分为高、中、低和极低4个等级。初始将基于随机对照试验的证据定为高质量证据，将基于观察性研究的证据定为低质量证据，并根据一些相关因素进行调整。降低证据质量等级的因素有5个，包括研究的局限性、结果的不一致性、结果的间接性、结果的不精确以及可能存在的报告偏倚。升高证据质量等级的因素有3个，包括剂量-效应关系、可能的混杂因素和效应量。指南制定小组负责评价证据和起草证据总结，经方法学专家审议后在指南共识会议上进行报告。

1.11 形成推荐意见

指南指导小组成员拟基于Jaeschke等[14]提出的GRADE网络(见表2)达成共识。达成共识的规则参考陈耀龙等[15]的做法，具体如下：若除了“0”以外的任何1格的票数>50%，则视为达成共识，可直接确定推荐意见方向及强度；若“0”同一侧总票数>70%，亦视为达成共识，可确定推荐方向，但推荐强度为“弱”；其余情况则视为未达成共识，进入下一轮投票；根据情况可进行3～4轮投票，最终形成推荐意见。

表2 抗肿瘤生物类似药TDM指南共识表Tab 2 Consensus of guidelines for TDM of biosimilars in oncology

1.12 指南推荐意见外审和指南报告

指南推荐意见将交由指南外部审核小组进行意见反馈，并在相关网站公示，接受公众反馈。反馈意见回收后，指南指导小组将对反馈意见进行评审，确定并发布终版推荐意见。由指南制定小组撰写指南初稿，经指南指导小组审定通过。

1.13 指南的形成、发表与更新

本部指南全文预计将于2020年发布。指南及指南解读将在相关领域的期刊上发表。本部指南计划在2～3年间更新版本。

1.14 指南的推广与评价

本部指南发布后，中国药理学会治疗药物监测质量规范工作组(CTDM-GP)将主要通过以下方式对指南进行推广：(1)在未来2～3年内国内外抗肿瘤和生物类似药等领域的会议中进行介绍；(2)有计划地在不同省市组织指南学习专场，确保肿瘤专科医师、药师和护士了解本部指南；(3)指南指导委员会和指南共识专家组的成员将撰写指南解读文章并在期刊上发表；(4)将指南发布到国内常用的医药网站；(5)其他多种方式进行传播，如在线出版、翻译版本、期刊以及其他传播方式(如官方发布、通讯稿或新闻发布会等)[12]。在未来3年开展研究，评价指南实施后对国内外生物类似药个体化用药现状的影响，了解指南的传播情况，评价指南实施的效果。

2 讨论

抗肿瘤生物制剂疗效显著，但药品不良反应也很明显。根据美国食品药品监督管理局及我国批准的药品说明书，在临床试验或上市后的临床应用中，使用曲妥珠单抗可能导致心功能不全、输液反应、肺部反应和胚胎毒性，使用贝伐珠单抗可能出现胃肠道穿孔、手术和伤口愈合并发症以及出血，使用利妥昔单抗可能出现感染、血液学事件、全身性疾病和给药部位异常，严重者甚至危及生命。抗肿瘤生物制剂的部分药品不良反应可能与量效关系存在相关性，一项Meta分析结果表明，在晚期实体瘤患者中增加舒尼替尼的暴露与临床预后改善(肿瘤进展时间和总生存期延长，缓解率升高)以及一些药品不良反应的风险增加(疲劳、血压升高及嗜中性白细胞绝对计数减少)相关[16]。因此，实施TDM以甄别出存在量效关系的药品不良反应，对于突出疗效和降低药物伤害具有积极意义。生物类似药作为原研生物制剂的类似物，更有必要纳入TDM管理，以保证患者真正获益。

生物类似药相关基因测定、血药浓度测定和免疫原性测定等方法为开展TDM提供了技术基础。美国食品药品监督管理局批准的曲妥珠单抗说明书中指出，曲妥珠单抗适用于人表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)阳性的转移性乳腺癌，因此，HER-2蛋白过表达的检测对于选择适合接受曲妥珠单抗治疗的患者是必要的。有研究结果表明，曲妥珠单抗引起的心脏毒性风险与HER-2基因655位突变导致缬氨酸替代异亮氨酸显著相关[17]。因此，基于各类研究证据的TDM技术可为抗肿瘤生物类似药在临床实际应用中的合理使用提供保障。然而，目前抗肿瘤生物类似药的参考类文件资料大多关注政策相关问题，对个体化用药指导等技术问题的关注尚且不足，亟需制定一部TDM指南规范抗肿瘤生物类似药的合理应用。

WHO指南制定步骤全面、规范、详尽，具有较好的操作性。本部指南的制定严格遵循WHO指南制定手册相关要求，是一部由药师主导建立、多学科广泛参与的临床实践指南。本部指南的制定将有助于规范抗肿瘤生物类似药的个体化应用，推广抗肿瘤生物类似药个体化用药技术手段，提高抗肿瘤生物类似药在临床应用中的合理性。