623例恶性肿瘤化疗患者保肝药应用合理性分析Δ

丁晓霞，达朝亮，许 颖，冯 晶，严红艳，王 勇，许永福

(1.甘肃省肿瘤医院药学部，甘肃 兰州 730000； 2.甘肃省肿瘤医院康乐分院药械科，甘肃 康乐 731500)

近年来，甘肃省恶性肿瘤发病率逐年升高。化疗、手术和放疗是恶性肿瘤的3种主要治疗手段[1]。然而，抗肿瘤药大多为细胞毒类药物，在杀伤肿瘤细胞的同时，对正常细胞、组织和器官不可避免地产生损伤作用[2]。肝脏是药物聚集、转化和代谢的重要器官，也是抗肿瘤药毒性的靶器官，抗肿瘤药应用过程中，药物本身、药物代谢产物及患者本身体质的特殊性都可能导致药物性肝损伤(drug-induced liver injury，DILI)，肝损伤是抗肿瘤药的限制性毒性，也是抗肿瘤药物治疗失败的常见原因[3]。肝损伤是化疗药较常见的不良反应之一，严重者甚至可能导致肝衰竭而死亡[4-6]。保肝药的种类多，作用机制相对复杂，各类保肝药的作用机制也不同[7-8]。在保肝治疗过程中，如果保肝药应用不当，不仅起不到保肝作用，还有可能进一步加大肝脏代谢负担，增加肝损伤的发生概率，影响化疗药的剂量以及化疗药给药的连续性，延误疾病治疗进程，延长住院时间，对医疗资源造成很大的浪费，而且会进一步对患者的身体健康造成二次伤害[9]。本研究回顾性分析了甘肃省肿瘤医院(以下简称“我院”)恶性肿瘤化疗患者保肝药使用情况，探讨用药合理性，以期为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

通过我院HIS系统，导出2014年1月至2019年1月我院623例恶性肿瘤患者病历，运用Excel软件整理病历中的患者性别、年龄、临床诊断、化疗方案、保肝药名称、用法及用量等数据。病例纳入标准：2014年1月至2019年1月在我院进行化疗的患者，经病理学或细胞学确诊为恶性肿瘤；年龄23～85岁。病例排除标准：同期联合应用放疗者；恶性肿瘤肝脏转移者；合并病毒性肝炎引起肝功能异常者；肝功能失代偿者；合并心、肝及肾等重要器官慢性基础疾病和造血功能障碍者；有严重过敏史者。

1.2 方法

采用SPSS 21.0软件对数据进行分析处理，评价保肝药的应用合理性。

1.2.1 评价对象与评价依据：将我院药品目录中的所有保肝药列入专项点评，点评依据包括《肿瘤药物相关性肝损伤防治专家共识(2014)》《药物性肝损伤诊治指南(2017)》《中国国家处方集》《中华人民共和国临床用药须知》及药品说明书。我院药品目录中的保肝药类别及品种见表1。

表1 我院药品目录中的保肝药类别及品种 Tab 1 Types and varieties of hepatoprotective drugs in drug catalog of our hospital

1.2.2 保肝药的选择标准：根据肝损伤的类型和严重程度的不同，DILI的处理措施也不同，应根据肝损伤类型，积极采取相应措施并针对性地选择保肝药。《药物性肝损伤诊治指南》[10]指出，DILI的具体处理方式包括：(1)及时停用导致肝损伤的可疑药物(推荐级别：ⅠA)。(2)为避免停用化疗药而可能导致原发疾病加重的风险，停药指标应满足下列情况之一。①血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)或天门冬氨酸氨基转移酶(AST)水平>8倍正常值上限(ULN)；②ALT或AST水平>5倍ULN，持续2周；③ALT或AST水平>3倍ULN，且总胆红素水平>2倍ULN或国际标准比值>1.5；④ALT或AST水平>3倍ULN，伴疲劳及消化道症状等逐渐加重和(或)嗜酸性粒细胞增多(>5%)(推荐级别：ⅠB)。(3)对于ALT水平明显升高的急性肝细胞型或混合型DILI，异甘草酸镁效果显著(推荐级别：ⅠA)。(4)双环醇和甘草酸制剂用于治疗轻-中度肝细胞损伤型和混合型DILI，胆汁淤积型DILI可选用熊去氧胆酸或腺苷蛋氨酸(推荐级别：ⅡB)。(5)临床保肝治疗中，不推荐2种以上保肝抗炎药联合应用，也不推荐预防性用药来减少DILI的发生(推荐级别：ⅡB)。(6)对于药物性急性肝衰竭/亚急性肝衰竭和失代偿性肝硬化等重症患者，可考虑肝移植治疗(推荐级别：ⅠB)。

2 结果

2.1 主要化疗方案所致肝损伤病例及保肝药使用情况

抽取的623例恶性肿瘤患者中，569例符合纳入标准。随着化疗周期的增加，抗肿瘤药所致肝损伤的发生概率也随之增加。主要化疗方案所致肝损伤病例及保肝药使用情况见表2。使用量较大的保肝药为异甘草酸镁注射液、注射用还原型谷胱甘肽和注射用硫普罗宁。

表2 主要化疗方案所致肝损伤病例及保肝药使用情况Tab 2 Cases of liver injury caused by major chemotherapy regimens and application of hepatoprotective drugs

2.2 保肝药不合理应用类型分布

210例患者存在保肝药不合理应用现象。保肝药不合理应用类型分布见表3。

表3 保肝药不合理应用类型分布Tab 3 Distribution of types of irrational application of hepatoprotective drugs

3 讨论

随着抗肿瘤药不断被用于临床，化疗成为肿瘤治疗的重要手段。大多数肿瘤患者在化疗的同时使用保肝药，但保肝药的选择和使用缺乏理论依据，联合用药也存在一定盲目性。本研究选取2014年1月至2019年1月我院623例使用保肝药的恶性肿瘤患者，分析保肝药不合理应用情况。结果显示，我院恶性肿瘤患者保肝药的不合理应用涉及无适应证用药、遴选药品不适宜、联合用药不当、用法与用量不合理以及用药疗程不规范等。

3.1 无适应证用药

本调查结果显示，57例患者存在无适应证使用保肝药的情况，在每个周期化疗的同时均使用保肝药，无治疗指针使用保肝药。典型病例：1例乳腺癌患者，接受CEF方案化疗；实施化疗后，患者肝功能正常，使用保肝药异甘草酸镁注射液7 d，不仅增加了经济负担，而且加重了患者的肝脏负荷。目前，无确切证据表明预防性应用保肝药可减少DILI的发生。

3.2 遴选药品不适宜

本调查结果显示，部分病例并没有按照药物作用机制合理选择保肝药，肿瘤化疗中保肝药的选择缺乏合理性。典型病例：1例宫颈癌患者，术后进行紫杉醇+顺铂化疗；自化疗以来，患者ALT水平持续升高，医嘱应用多烯磷酯胆碱注射液作为预防和治疗的保肝药。茅益民等[11]的一项肝病相关的多中心、随机、双盲、多剂量及阳性药物平行对照研究结果显示，异甘草酸镁可较好地降低DILI患者的ALT水平，甘草酸制剂在保护肝细胞膜、改善胆红素代谢和抑制肝脏纤维化等方面发挥作用。而多烯磷脂酰胆碱属于细胞膜修复剂，其可提供肝细胞结构原料卵磷脂，促进肝细胞膜修复[12-13]。因此，上述病例中保肝药的选择缺乏针对性，患者ALT水平持续升高的情况下，应考虑首选甘草酸制剂进行保肝治疗，效果不佳时应及时调整用药方案。

3.3 联合用药不当

联合用药不当主要为相同作用机制的保肝药二联、三联应用。典型病例：1例肺癌患者，使用GP方案进行化疗，在化疗的同时，预防性应用注射用还原型谷胱甘肽和注射用硫普罗宁。该病例联合应用同一作用机制的保肝药，疗效不累加，反而会增加不良反应发生概率，属于联合用药不当。《药物性肝损伤诊治指南》[10]中明确提出，不推荐2种以上抗炎保肝药联合应用，也不推荐预防性用药来减少DILI的发生。国内外多个肝病相关治疗指南和共识意见均明确指出，不建议同时应用2种以上的保肝药。本调查结果显示，多数联合用药为2种以上的保肝药联合应用。其中，解毒保肝药和抗炎保肝药是最容易联合应用的2类保肝药。复方甘草酸苷注射液和甘草酸二胺注射液均为抗炎保肝药，联合应用属于重复用药；还原型谷胱甘肽和硫普罗宁均为解毒保肝药，联合应用也属于重复用药。这不仅增加了患者的经济负担，同时会增加不良反应发生的风险。

3.4 用法与用量不合理

用法与用量不合理是指药品使用和剂量不符合药品说明书规定。典型病例：1例男性结肠癌患者，采用奥沙利铂+卡培他滨进行化疗期间，使用保肝药注射用硫普罗宁1次0.2 g，1日2次。根据药品说明书，注射用硫普罗宁的用法与用量应为1次0.2 g，1日1次。另外，部分药品溶剂选择不合理。如多烯磷脂酰胆碱注射液主要成分为天然多烯磷脂酰胆碱，含有大量不饱和脂肪酸(主要为亚油酸)，静脉给药时严禁使用电解质溶液稀释，因电解质如氯化钠、氯化钾等可破坏其稳定性。

3.5 用药疗程不规范

用药疗程不规范是指在化疗周期内，不遵循药品说明书规定的用药疗程。典型病例：1例乳腺癌患者，行环磷酰胺+表柔比星+氟尿嘧啶联合化疗，化疗中期患者肝功能指标出现异常，这主要与化疗药环磷酰胺的药动学和药理学机制有关，且高剂量环磷酰胺与肝毒性之间有相关性[14]。该例患者医嘱使用的保肝药为注射用硫普罗宁，用药疗程为1周。而药品说明书规定，注射用硫普罗宁的用药疗程为4周。该病例存在与药品说明书疗程不一致的现象，保肝药疗程不足。

总之，保肝药作为肿瘤辅助治疗的主要药物，其合理应用已成为临床关注的重点内容之一。应综合患者肝功能指标、DILI类型及损伤级别进行针对性用药，选择合理有效的保肝药。保肝药在肿瘤化疗中的合理应用对疾病的治疗和提高患者生活质量方面均有重要意义，需要医务部门和药学部门联合干预，组织医师学习肝损伤相关防治指南，宣传保肝药合理应用知识，全面监控不合理用药现象，密切监测抗肿瘤药所致肝损伤的类型和分级，评估化疗前是否应用保肝药；在DILI发生后，评估是否合理选用保肝药、正确应用剂量和疗程，发现问题及时干预和指导，加强肿瘤化疗患者的监管，提高临床治疗效果，减轻患者的负担，充分发挥临床药师的作用[15]。临床药师可以制定合理用药手册，建立合理用药评判标准，逐步形成临床药学监护标准，从而提高临床合理用药水平，确保患者用药安全、有效和经济。