2 646条曲妥珠单抗住院医嘱用药合理性及不良反应分析Δ

刘 硕，陈 琴，王 玥，刘广宣

(辽宁省肿瘤医院/中国医科大学肿瘤医院药学部，辽宁 沈阳 110042)

曲妥珠单抗是针对人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)阳性的人源化的糖蛋白免疫球蛋白1型单克隆抗体。文献数据表明，乳腺癌的HER2阳性过表达率为20%～30%[1]，胃癌的HER2高表达率为8.2%～36.6%[2]。目前，曲妥珠单抗临床批准的适应证为转移性乳腺癌、乳腺癌辅助治疗和转移性胃癌。近年来，曲妥珠单抗在国内临床中被广泛应用，其基于抗体的靶向治疗能显著提高患者的生活质量和生存期。合理使用靶向药物是保障患者用药安全、经济和有效的前提基础。基于此，本研究回顾性分析了辽宁省肿瘤医院(以下简称“我院”)住院医嘱中曲妥珠单抗的使用情况，评价用药合理性，并统计分析其主要的不良反应，为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

采用医院PASS系统，收集2018年我院曲妥珠单抗住院医嘱，共2 646条；存在同一患者多次化疗的情况，故共涉及患者495例。

1.2 方法

采用Excel软件，对曲妥珠单抗住院医嘱中患者的性别、年龄和诊断进行汇总分析。依据《医院处方点评管理规范(试行)》的规定，参考药品说明书及相关文献，对曲妥珠单抗的用法与用量、适应证、禁忌证和药物相互作用等进行用药合理性评价。查看患者病历，统计分析曲妥珠单抗的相关不良反应。

2 结果

2.1 使用曲妥珠单抗患者的性别与年龄分布

495例使用曲妥珠单抗治疗的患者中，男性患者12例，其中1例为乳腺癌患者，11例为胃癌患者；女性患者共483例，绝大多数为乳腺癌患者；>40～60岁患者较多，所占比例>65%，≤30、>70岁患者相对较少，见表1。

表1 使用曲妥珠单抗患者的年龄分布Tab 1 Distribution of age of patients with trastuzumab

2.2 曲妥珠单抗住院医嘱的疾病诊断分布

2 646条曲妥珠单抗住院医嘱中，疾病诊断为乳腺恶性肿瘤相关的医嘱最多，共2 525条占95.43%；另外，无明确诊断的医嘱有51条，占1.93%，见表2。

表2 曲妥珠单抗住院医嘱的疾病诊断分布Tab 2 Distribution of diagnostic types of inpatient prescriptions of trastuzumab

2.3 曲妥珠单抗住院医嘱不合理类型分布

2 646例曲妥珠单抗住院医嘱中，385条医嘱存在不合理现象，不合理率为14.55%；主要涉及超适应证用药、用法与用量不合理、联合用药不适宜、溶剂不合理和处方书写不规范等，见表3。

2.4 曲妥珠单抗致不良反应发生情况

曲妥珠单抗的临床治疗方案主要包括单独应用、与紫杉醇联合应用、与吉西他滨联合应用、与长春瑞滨联合应用、与卡培他滨联合应用以及与替吉奥联合应用等。本研究统计了曲妥珠单抗在我院临床应用中的主要不良反应，结果显示，曲妥珠单抗致不良反应440例次，均为常见不良反应，未发现心脏毒性、肺毒性和过敏反应等严重不良反应，见表4。

表3 曲妥珠单抗住院医嘱不合理类型分布Tab 3 Distribution of irrational types of inpatient prescriptions of trastuzumab

3 讨论

3.1 曲妥珠单抗的使用情况

目前，曲妥珠单抗为乳腺癌和转移性胃癌的一线治疗药物。本研究对2 646条曲妥珠单抗住院医嘱进行统计分析，结果表明，乳腺恶性肿瘤相关医嘱占95.45%，且绝大部分患者为女性，男性乳腺癌患者仅1例；胃癌相关医嘱占2.19%，胃癌患者相对较少且均为男性；此外，>40～60岁患者为主要用药人群，占总病例数的65.45%，该年龄段为女性围绝经期和绝经期高发期，同样也是乳腺癌的高发阶段。

表4 曲妥珠单抗致不良反应发生情况Tab 4 Adverse drug reactions caused by trastuzumab

3.2 曲妥珠单抗住院医嘱的合理性

曲妥珠单抗住院医嘱主要不合理类型为用法与用量不合理，占不合理医嘱数的80.26%，占总医嘱数的11.68%。其中1例采用静脉注射给药，而药品说明书规定曲妥珠单抗严禁静脉注射。正确的用法与用量是保障药物安全性和有效性的重要前提。虽然医嘱存在给药频次和给药途径不合理情况，但尚无严重不良反应发生。对于未依据药品说明书用药、无临床诊断以及1日1次给药等医嘱，我院药师在全医嘱审核与处方点评时，需与处方医师及时沟通；同时，通过信息化软件的提醒与拦截功能，降低住院医嘱不合理率。

联合用药不适宜主要涉及曲妥珠单抗与rhG-CSF注射液联合应用。Meta分析结果显示，曲妥珠单抗治疗HER2阳性乳腺癌时常发生中性粒细胞减少症等不良反应[3]。曲妥珠单抗联合紫杉醇或紫杉醇类似物等具有骨髓抑制不良反应的化疗药治疗乳腺癌时，中性粒细胞减少症的发生率明显升高[4-5]。临床中常使用rhG-CSF预防和治疗曲妥珠单抗引起的中性粒细胞减少症。本研究发现，共有9条曲妥珠单抗与rhG-CSF注射液联合应用的不合理住院医嘱。rhG-CSF注射液的药品说明书中明确指出，对于肿瘤化疗所引起的中性粒细胞减少症的患者，应避免在化疗的前24 h和后24 h期间使用rhG-CSF。上述9条联合用药医嘱中，3条医嘱为曲妥珠单抗首次单独用于乳腺癌术后辅助治疗时即联合应用rhG-CSF注射液，此时患者尚未出现中性粒细胞减少症，故为联合用药不适宜。其余6条医嘱为曲妥珠单抗用于转移性乳腺癌的治疗，患者出现Ⅰ度中性粒细胞减少症。但原则上，Ⅰ度中性粒细胞减少症不推荐使用rhG-CSF，Ⅱ度中性粒细胞减少症时需观察患者化疗后2周的血象，Ⅲ、Ⅳ度中性粒细胞减少症必须给予rhG-CSF治疗[6]。显然，上述6条医嘱中患者尚未出现Ⅱ度及以上的中性粒细胞减少症，联合用药亦不适宜。因此，患者接受曲妥珠单抗治疗后，需密切监测血象，若患者曾出现过Ⅲ度及以上中性粒细胞减少症，需在化疗结束后48 h进行rhG-CSF干预。综上，曲妥珠单抗治疗中需联合应用rhG-CSF时，应根据患者的具体情况，合理联合用药。

此外，肿瘤患者的治疗中常存在超说明书适应证用药情况，成为了难以避免的现象。随着抗肿瘤药临床试验的广泛开展，相应的治疗指南应依据新的研究结果不断更新。而药品说明书的修改需经过相关部门审批，故其更新相对滞后。因此，超说明书适应证用药是我院药师处方审核的重点内容。曲妥珠单抗的早期临床试验HERA和TOGA研究结果表明，其对乳腺癌和胃癌患者的疗效显著，耐受性好，不良反应较轻。此后，曲妥珠单抗的其他临床应用研究相继不断开展，Gatzemeier等[7]经研究发现，曲妥珠单抗联合GP化疗方案治疗非小细胞肺癌的效果优于单独使用化疗。Yu等[8]使用曲妥珠单抗处理人卵巢癌细胞，表现出显著的抗肿瘤活性。然而，曲妥珠单抗对于非小细胞肺癌和卵巢癌的治疗仍需要进一步的临床研究结果支持。我院曲妥珠单抗超说明书适应证用药医嘱主要为用于乳房肿物和高热，占不合理医嘱数的2.86%。乳房肿物不同于乳腺癌，故临床诊断与其适应证不符。超说明书用药需要大量的医学证据支持，存在一定的风险，超出了法律保护的范围。药师作为处方审核第一人，应全面审核医嘱，对超说明书用药情况进行及时备案，减少这种情况的发生。

3.3 曲妥珠单抗的主要不良反应

本调查结果显示，曲妥珠单抗致不良反应440例次。其中，消化系统损害为最常见不良反应，共121例次。曲妥珠单抗多中心临床试验结果显示，其不良反应发生率为45.2%，主要为首次输液反应，呕吐程度较轻[9]。刘小林等[10]统计结果显示，曲妥珠单抗主要易对消化系统、呼吸系统、骨骼和肌肉等产生不良反应。除上述常见不良反应外，曲妥珠单抗还可能发生心功能障碍和循环系统损害等严重不良反应。消化系统不良反应为常见的抗肿瘤药不良反应之一，临床表现为恶心、呕吐、腹泻、便秘及口腔炎等。特别是多种抗肿瘤药联合应用时，如多西他赛、紫杉醇、环磷酰胺及顺铂等，胃肠道反应加重[10-11]；常采用5-羟色胺3受体拮抗剂等进行防治。腹泻和便秘可对症处理；口腔炎需加强口腔护理或营养支持[12]。当患者出现呼吸困难、咳嗽等呼吸系统不良反应时，可给予吸氧或沙丁胺醇雾化吸入等措施进行对症治疗；适当补充钙剂可预防和治疗关节痛和肌痛。输液过敏反应通常在开始给药的0.5 h内，轻度过敏反应可通过减慢滴注速度来缓解[13]。心脏毒性为目前曲妥珠单抗的主要严重不良反应，尤其与蒽醌类药物(多柔比星、表柔比星等)、紫杉醇或环磷酰胺联合应用以及患者自身患有心脏疾病时[14-15]。临床药师在用药监护时需要密切监测心脏不良反应。

综上所述，本研究中不合理医嘱产生的主要原因包括医师开具医嘱不规范、未严格按照药品说明书规定的适应证用药、用法与用量不当、未严格按照rhG-CSF的使用原则联合用药以及药师未对不合理医嘱进行及时审核拦截。因此，医师合理开具医嘱的意识不足以及药师的整体服务能力薄弱是目前亟待解决的问题。全医嘱审核、处方点评制度以及不良反应上报是目前药师的主要工作职责。药师应通过学习和培训，不断提高知识储备和专业技能，更好地指导临床合理用药。具体包括：每月对抗肿瘤药进行处方/医嘱专项点评，并汇总分析不合理处方/医嘱；及时将不合理处方/医嘱反馈给医师，加强医师的合理用药意识，不断提高医嘱合理性，保障患者用药安全性和有效性，节约医疗资源。药师应在合理应用靶向药物中发挥更重要的作用。