脑心通胶囊治疗冠心病心绞痛有效性和安全性的系统评价Δ

李春晓，陈玉欢，李学林，唐进法，张明亮，徐 涛，张 辉，凌 霄

(1.河南中医药大学第一附属医院药学部，河南 郑州 450000；2.中药临床评价技术河南省工程实验室，河南 郑州 450000； 3.呼吸疾病诊疗与新药研发河南省协同创新中心，河南 郑州 450000； 4.河南中医药大学药学院，河南 郑州 450000)

脑心通胶囊具有活血化瘀、益气养血和通络止痛的功效，可降低全血黏度、血浆黏度等，增加脑血流量，从而改善缺血区血液循环，现已被临床广泛用于治疗冠心病心绞痛[1]。目前，中成药在治疗冠心病心绞痛中已经积累了较多的临床经验，但由于所开展的大型随机对照试验研究较少，临床用药证据较少，因此，需要进一步研究证明中医药治疗的疗效和安全性。本研究基于文献荟萃分析(Meta分析)方法，汇总分析脑心通胶囊治疗冠心病心绞痛的相关临床研究，对其疗效和安全性进行系统评价，以期为临床用药提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型：随机对照试验。

1.1.2 研究对象：符合《缺血性心脏病的命名及诊断标准》《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》《2015急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南(上)》《中药新药临床研究指导原则》和1990年中国中西医结合学会冠心病中医辨证标准等中任一关于冠心病心绞痛的相关诊断标准；心绞痛类型，中医证型，患者年龄、性别、种族及地区均不限。

1.1.3 干预措施；对照组患者根据具体情况给予化学药常规治疗，如抗凝血药、抗高血压药及他汀类药物等，冠心病心绞痛发作时给予舌下含服硝酸甘油；研究组患者在常规治疗基础上加用脑心通胶囊；治疗剂量及疗程均不限。

1.1.4 结局指标：主要结局指标为临床疗效；次要结局指标包括心电图及心绞痛症状改善情况(参照1979年中西医结合治疗冠心病心绞痛及心律失常座谈会《冠心病心绞痛及心电图疗效判定标准》)、不良反应发生情况。

1.1.5 排除标准：综述、系统评价/Meta分析研究、重复发表的研究及无法获得全文的研究；研究组联合其他中医药疗法，如针灸治疗等；动物实验；样本量<40例。

1.2 文献检索策略

检索中国期刊全文数据库、中文科技期刊全文数据库及万方数据库等中文数据库和PubMed、the Cochrane Library、EMBase及Web of Science等外文数据库，检索时限为建库至2018年6月。中文检索词包括“脑心通”“冠心病”“心绞痛”及“随机”等；英文检索词包括“naoxintong”“Coronary heart disease”“Angina pectoris”及“random”等。

1.3 资料提取与方法学质量评价

由2名研究者分别独立检索文献，严格按照纳入、排除标准进行文献筛选；对于存在分歧的研究，经讨论分析后若仍不能解决，则向第3名研究者询问，并最终确定文献是否被纳入。提取的资料包括作者、发表年份、患者信息、干预措施及结局指标等。采用Cochrane协作网发布的RevMan 5.3软件对纳入的文献进行方法学质量评价，依据各项评价标准，分析文献质量，给予“低风险”或“高风险”或“未知风险”评分。

1.4 统计学方法

采用RevMan 5.3软件进行Meta分析，二分类变量选择相对危险度(RR)、连续性结局选择均数差(MD)，两者均通过95%置信区间(CI)来表示各效应量。当各研究间无统计学异质性(P≥0.1，I2≤50%)时，采用固定效应模型进行合并分析；反则，采用随机效应模型进行合并分析；若有临床异质性不能进行Meta分析，则进行描述性定性分析。P<0.05为差异有统计学意义。采用倒漏斗图对主要结局指标所纳入的文献进行发表偏倚评估，通过随机效应模型与固定效应模型交互更替所得数据进行敏感性分析。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

初步检索到中英文文献共791篇；剔除不同数据库重复文献454篇；阅读文献题目及摘要，剔除综述(25篇)、重复发表及会议论文(24篇)、不符合研究纳入排除标准文献及非临床研究(242篇)共291篇；对剩余46篇文献进行全文阅读分析，剔除无随机对照分组要求、无诊断及纳入、排除标准文献2篇，最终纳入文献44篇[2-45]。

2.2 纳入文献的基本特征及方法学质量评价

最终纳入的44篇文献[2-45]均为中文文献，共涉及5 130例患者，其中，研究组患者2 683例，对照组患者2 447例；研究组患者干预措施均为常规治疗基础上加用脑心通胶囊，治疗剂量多为4或3粒，1日3次；对照组患者干预措施均为化学药常规治疗；44篇文献均为临床随机对照试验，2篇[14，43]采用随机数字表法，4篇[4，6，15，18]采用入院就诊先后顺序法，1篇[19]采用自然随机法，其余文献随机分组方法未作具体描述；1篇文献[12]运用盲法；7篇文献[4，6，14-15，18-19，43]为低偏倚风险，质量较高，其余文献为未知偏倚风险，无高偏倚风险文献，见表1。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 临床疗效：21篇文献[2-4，6-7，10-11，14，16，19，24，26-27，29，31，35-38，40，44]报告了临床疗效，涉及2 203例患者，其中研究组患者1 111例，对照组患者1 092例。各研究间存在统计学异质性(P<0.01，I2=52%)，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，研究组患者的临床疗效明显优于对照组，差异有统计学意义(RR=1.20，95%CI=1.15～1.25，P<0.000 01)，见图1。

2.3.2 心电图改善情况：20篇文献[7，12，15-18，20，22-25，30，32，34，36，38，41-43，45]报告了心电图改善情况，涉及2 303例患者，其中研究组患者1 248例，对照组患者1 055例。各研究间不存在异质性(P=0.14，I2=26%)，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，研究组患者心电图改善情况明显优于对照组，差异有统计学意义(RR=1.34，95%CI=1.26～1.42，P<0.000 01)，见图2。

2.3.3 心绞痛症状改善情况：16篇文献[5，8-9，12-13，15，18，21-22，25，28，32-34，39，41]报告了心绞痛症状改善情况，涉及患者2 445例，其中研究组患者1 331例，对照组患者1 114例。各研究间不存在异质性(P=0.80，I2=0%)，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，研究组患者心绞痛症状改善情况明显优于对照组，差异有统计学意义(RR=1.24，95%CI=1.19～1.29，P<0.000 01)，见图3。

2.3.4 不良反应：31篇文献[2-5，7-9，12-13，15-17，19-21，23-26，29，31-34，36-37，39-40，43-45]进行了安全性评价，其中13篇文献[2-4，7，13，16-17，23-25，29，36，44]报告未发现明显不良反应。18篇文献[5，8-9，12，15，19-21，26，31-34，37，39-40，43，45]报告共发现117例不良反应，其中研究组97例，82例患者服用脑心通胶囊后诉上腹部或胃部不适，调整服药时间为餐后、服用治疗药物或未作特殊处理后症状缓解；2例患者鼻出血，3例患者头晕，2例患者头痛、面红，3例患者牙出血，另有5例患者注射部位皮下瘀斑，对症治疗或服药周期延长后症状缓解，见表2。各研究间不存在异质性(P=0.15，I2=26%)，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，研究组患者不良反应发生率明显高于对照组，差异有统计学意义(RR=3.62，95%CI=2.39～5.47，P<0.000 01)，见图4。

表1 纳入文献的基本特征及方法学质量评价Tab 1 Basic characteristics and evaluation of methodological quality of included literature

注：①临床疗效；②心电图改善情况；③心绞痛症状改善情况

Note：①clinical efficacy; ②mprovement of ECG; ③improvement of angina symptoms

图1 两组患者临床疗效比较的Meta分析森林图Fig 1 Meta-analysis forest plot of comparison of clinical efficacy between two groups

图2 两组患者心电图改善情况比较的Meta分析森林图Fig 2 Meta-analysis forest plot of comparison of improvement of ECG between two groups

图4 两组患者不良反应发生率比较的Meta分析森林图Fig 4 Meta-analysis forest plot of comparison of incidence of adverse drug reactions between two groups

2.3.5 敏感性分析和发表偏倚评估：敏感性分析结果变化不大，表明Meta分析的结果稳定。针对临床疗效、心电图改善情况、心绞痛症状改善情况及不良反应发生率绘制倒漏斗图，结果提示，纳入研究的文献存在一定的发表偏倚，见图5。

3 讨论

冠心病心绞痛主要临床症状为胸痛彻背、气短喘息不得卧，该病具有易反复发作、症状明显和发病率高等特征[46-49]。现代西医临床多采用扩张冠状动脉增加冠状动脉供血量、降低心肌耗氧量以达到治疗效果；与西医相比，中医药更加注重整体观，倾向于病证结合，缓解患者的整体感官[50]。中成药防治冠心病心绞痛具有多中心、多靶点、疗效显著和安全性好等特点[51]。脑心通胶囊为清代医家王清任“补阳还五汤”基础组方的传承与创新[52]，其主要含有黄芪、赤芍、丹参、当归、川芎、桃仁、红花、醋乳香、醋没药、鸡血藤、牛膝、桂枝、桑枝、地龙、全蝎及水蛭等16味中药，通过调理患者机体气血、通透经络，以奏活血化瘀、益气养血和通络止痛之效。

本研究结果显示，研究组治疗方案可显著改善冠心病心绞痛患者的心电图，明显缓解心绞痛症状，临床疗效显著。安全性方面，研究组治疗方案的安全性略低，消化系统不良反应最为常见，主要表现为恶心、呕吐及腹泻等上腹部或胃部不适症状，偶有鼻出血、头晕、头痛、面红及牙出血等不良反应，治疗或服药周期延长后症状均得以缓解。基于此，建议今后多开展脑心通胶囊的药理毒理机制相关基础研究；同时，建议研究人员在今后有关脑心通胶囊治疗冠心病心绞痛的安全性报道中对所发生的不良反应/事件进行因果分析，积累较多的脑心通胶囊不良反应/事件资料，为其药品说明书“不良反应”项的修订提供参考依据。

本研究存在一定局限性：(1)本研究虽然样本量较大但纳入的文献质量偏低，随机方法采用随机数字表法或随机区组设计的文献仅有8篇，其余文献仅提及“随机”，采用盲法的文献仅有1篇，分配隐藏未见描述；(2)纳入的研究均为已发表的阳性试验结果文献，缺乏阴性试验及灰色文献，这在一定程度上影响了脑心通胶囊用药证据的质量；(3)研究目标人群的疾病特征信息较少，对照组的治疗信息简单，绝大多数文献研究的随访时间均较短；(4)研究将冠心病心绞痛临床常用治疗药物均归类为常规治疗，合并效应时可能会产生混淆；(5)倒漏斗图表明研究仍存在发表偏倚。

表2 18篇文献报告不良反应发生情况Tab 2 Adverse drug reactions in 18 articles

A.临床疗效；B.心电图改善情况；C.心绞痛症状改善情况；D.不良反应发生率A.clinical efficacy; B.improvement of ECG; C.improvement of angina symptoms; D.incidence of adverse drug reactions图5 发表偏倚倒漏斗图Fig 5 Inverted funnel plot of publication bias

综上所述，脑心通胶囊在改善冠心病心绞痛患者心电图方面具有一定作用，可明显缓解心绞痛症状，临床疗效比较显著，不良反应主要表现在消化系统方面，症状轻微，未见严重不良反应。希望今后尽可能开展高质量的多中心、大样本的临床随机对照试验，进一步证实本研究结论的可靠性，为临床用药提供循证依据。