益气解毒通络方治疗乙型病毒性肝炎肝硬化的系统评价Δ

童渝玲，文建霞，韦 颖，任思陈，陈 兴，赵艳玲

(1.成都中医药大学药学院，中药材标准化教育部重点实验室，四川 成都 611137； 2.中国人民解放军总医院第五医学中心药学部，北京 100039)

目前，临床上治疗乙型病毒性肝炎肝硬化多采用抗病毒治疗，其中恩替卡韦为鸟嘌呤核苷类似物，能较强抑制乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)复制，耐药性强，已成为临床有效抗HBV药之一[1]。但抗病毒治疗不能彻底清除病毒，加上患者体质不同，乙型病毒性肝炎肝硬化患者仍有可能发展至失代偿期[2]。因此，抗病毒治疗仅是延缓病情发展，并不能彻底治愈乙型病毒性肝炎肝硬化。临床研究结果发现，使用益气解毒通络方治疗乙型病毒性肝炎肝硬化，能改善代偿期患者情况，肝硬化>50%的患者也能获得稳定疗效[3]。本研究旨在对临床使用益气解毒通络方治疗乙型病毒性肝炎肝硬化的有效性及安全性进行系统评价，为临床治疗与合理用药提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型：益气解毒通络方治疗乙型病毒性肝炎肝硬化的临床随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)；无论是否采用盲法；发表语言为中文或英文。

1.1.2 研究对象：乙型病毒性肝炎肝硬化患者；年龄、性别不限。

1.1.3 干预措施：对照组患者采用常规治疗；观察组患者在对照组治疗基础上联合应用益气解毒通络方；干预疗程≥2周。

1.1.4 结局指标：总有效率；中医证候积分；肝功能指标水平，包括丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、血清白蛋白(ALB)及总胆红素(TBIL)；肝纤维化指标水平，包括透明质酸(HA)、层粘连蛋白(LN)、Ⅲ型前胶原(PC-Ⅲ)及Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)；不良反应。

1.1.5 排除标准：自身前后对照实验、细胞或动物实验、个案研究、经验总结及综述类研究；临床数据或重要资料存在异常或缺失，无法进行数据分析或重复发表的文献；无法获得全文的文献。

1.2 文献检索策略

计算机检索中国期刊全文数据库、万方数据知识服务平台、维普中文期刊服务平台及中国生物医学文献服务系统等中文数据库和PubMed、the Cochrane Library及EMBase等外文数据库，检索时限为建库截至2019年6月。检索采用主题词+自由词的方式，中文检索词包括“益气解毒通络”“乙肝肝硬化”“乙型肝炎”及“肝硬化”等，英文检索词包括“yiqi jiedu tongluo”“hepatitis B cirrhosis”“hepatitis B”及“cirrhosis”等。

1.3 资料提取与方法学质量评价

由2名研究者分别单独将从不同数据库检索出的文献进行合并，删除重复文献；阅读题目、摘要，删除明显不相关的文献；剩余文献进行全文阅读，筛选出合格文献，并提取患者基线信息、干预措施及结局指标等基本信息。过程中如有分歧，与第3位研究者进行讨论决定。参照Cochrane协作网关于RCT的偏倚风险评估标准，包括随机序列生成(选择偏倚)、分配隐藏(选择偏倚)、实施者与受试者双盲(执行偏倚)、结局评估中的盲法(观察偏倚)、结果数据不完整性(失访偏倚)、选择性报告(报告偏倚)及其他偏倚7个条目，针对每个条目的偏倚做出“高风险”“低风险”和“未知风险”的判断，明确参考文献的偏倚情况和结果的可靠性。

1.4 统计学方法

采用RevMan软件对纳入的文献进行荟萃分析(Meta分析)。风险比(RR)用于二分变量，均数差(MD)用于连续性变量，计算95%置信区间(CI)。根据各研究结果的一致性，判断异质性，若P≤0.1，I2>50%，则存在异质性，采用随机效应模型进行合并分析；若P≥0.1，I2≤50%，则不存在明显异质性，采用固定效应模型进行合并分析；P<0.05为差异有统计学意义。绘制倒漏斗图，评估发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

初步检索出文献289篇；初步排除重复、综述及不相关研究等文献后，剩余28篇；经阅读题目、摘要排除不符合文献后，剩余文献17篇；阅读全文后，按照纳入与排除标准筛选出符合要求的文献，共9篇[3-11]。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果Fig 1 Screening process and results of included literature

2.2 纳入文献的基本特征

纳入的9篇文献[3-11]共涉及728例患者，其中，观察组患者373例，对照组患者355例；年龄30～75岁；样本量最小为48例，最大为128例；干预疗程为2～36周；7篇文献报告了患者病程，为1～18年。纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征Tab 1 Basic characteristics of included literature

注：①肝功能(ALT、AST、ALB及TBIL)；②肝纤维化(HA、LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C)；③总有效率；④中医证候积分；⑤不良反应

Note: ①liver function (ALT, AST, ALB and TBIL); ②liver fibrosis (HA, LN, PC-Ⅲ, Ⅳ-C); ③total effective rate; ④TCM syndrome score; ⑤ adverse drug reactions

2.3 纳入文献的方法学质量评价

9篇文献[3-11]中，2篇[6-7]按照随机数字表法分组，5篇[3，5，8-10]提及“随机分组”，未具体描述随机方法，2篇[4，11]未提及分组方法；均未提及随机序列、实施盲法；1篇[11]数据不完整；2篇[4，11]存在选择性报道；均未提及其他风险偏倚。纳入研究的质量评价风险偏倚图见图2。

图2 纳入研究的质量评价风险偏倚图Fig 2 Quality assessment risk bias of included literature

2.4 Meta分析结果

2.4.1 总有效率：6篇文献[3，6-7，9-11]报告了临床总有效率，异质性检验结果显示，P=0.33>0.1，I2=13%<50%，各研究间不存在明显异质性，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者的总有效率明显优于对照组，差异有统计学意义(OR=0.16，95%CI=0.09～0.86，P<0.000 01)，见图3。

2.4.2 中医证候积分：2篇文献[9-10]报告了中医证候积分，异质性检验结果显示，P<0.000 01，I2=94%>50%，各研究间存在明显异质性，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，治疗后，观察组患者中医证候积分明显低于对照组，差异有统计学意义(MD=2.84，95%CI=-0.18～5.87，P<0.007)，见图4。

2.4.3 ALT水平：4篇文献[7-10]报告了ALT水平，异质性检验结果显示，P<0.00001，I2=99%>50%，各研究间存在明显异质性，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，治疗后，观察组患者ALT水平明显低于对照组，差异有统计学意义(MD=29.15，95%CI=12.62-45.68，P=0.000 5)，见图5。

2.4.4 AST水平：4篇文献[7-10]报告了AST水平，异质性检验结果显示，P<0.000 01，I2=98%>50%，各研究间存在明显异质性，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，治疗后，观察组患者AST水平明显低于对照组，差异有统计学意义(MD=22.15，95%CI=9.09～35.22，P=0.000 9)，见图6。

图3 两组患者总有效率比较的Meta分析森林图Fig 3 Meta-analysis forest plot of comparison of total effective rate between two groups

图4 两组患者中医证候积分比较的Meta分析森林图Fig 4 Meta-analysis forest plot of comparison of TCM syndrome scores between two groups

图5 两组患者ALT水平比较的Meta分析森林图Fig 5 Meta-analysis forest plot of comparison of ALT levels between two groups

图6 两组患者AST水平比较的Meta分析森林图Fig 6 Meta-analysis forest plot of comparison of AST levels between two groups

2.4.5 ALB水平：4篇文献[7-10]报告了ALB水平，异质性检验结果显示，P<0.000 1，I2=88%>50%，各研究间存在明显异质性，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，治疗后，观察组患者ALB水平明显高于对照组，差异有统计学意义(MD=-5.97，95%CI=-9.01～-2.94，P=0.000 1)，见图7。

2.4.6 TBIL水平：4篇文献[7-10]报告了TBIL水平，异质性检验结果显示，P<0.000 01，I2=95%>50%，各研究间存在明显异质性，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，治疗后，观察组患者TBIL水平明显低于对照组，差异有统计学意义(MD=4.96，95%CI=6.53～7.04，P<0.000 01)，见图8。

图7 两组患者ALB水平比较的Meta分析森林图Fig 7 Meta-analysis forest plot of comparison of ALB levels between two groups

图8 两组患者TBIL水平比较的Meta分析森林图Fig 8 Meta-analysis forest plot of comparison of TBIL levels between two groups

2.4.7 HA水平：5篇文献[3-7]报告了HA水平，异质性检验结果显示，P=0.97>0.1，I2=0%<50%，各研究间不存在明显异质性，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，治疗后，观察组患者HA水平明显低于对照组，差异有统计学意义(MD=156.47，95%CI=152.22～160.73，P<0.000 01)，见图9。

2.4.8 LN水平：5篇文献[3-7]报告了LN水平，异质性检验结果显示，P=0.89>0.1，I2=0%<50%，各研究间不存在明显异质性，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，治疗后，观察组患者LN水平明显低于对照组，差异有统计学意义(MD=36.65，95%CI=32.91～40.38，P<0.000 01)，见图10。

图9 两组患者HA水平比较的Meta分析森林图Fig 9 Meta-analysis forest plot of comparison of HA levels between two groups

图10 两组患者LN水平比较的Meta分析森林图Fig 10 Meta-analysis forest plot of comparison of LN levels between two groups

图11 两组患者PC-Ⅲ水平比较的Meta分析森林图Fig 11 Meta-analysis forest plot of comparison of PC-Ⅲ levels between two groups

2.4.9 PC-Ⅲ水平：5篇文献[3-7]报告了PC-Ⅲ水平，异质性检验结果显示，P=0.09<0.1，I2=51%>50%，各研究间存在明显异质性，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，治疗后，观察组患者PC-Ⅲ水平明显低于对照组，差异有统计学意义(MD=64.99，95%CI=54.92～75.06，P<0.000 01)，见图11。

2.4.10 Ⅳ-C水平：5篇文献[3-7]报告了Ⅳ-C水平，异质性检验结果显示，P<0.000 01，I2=98%>50%，各研究间存在明显异质性，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，治疗后，观察组患者Ⅳ-C水平明显低于对照组，差异有统计学意义(MD=67.09，95%CI=42.40～91.78，P<0.000 01)，见图12。

2.4.11 不良反应：2篇文献[9-10]报告了不良反应，异质性检验结果显示，P=0.21>0.1，I2=35%<50%，各研究间不存在明显异质性，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者不良反应较少且发生率明显低于对照组，差异有统计学意义(MD=3.95，95%CI=-1.62～9.66，P<0.003)，见图13。

图12 两组患者Ⅳ-C水平比较的Meta分析森林图Fig 12 Meta-analysis forest plot of comparison of Ⅳ-C levels between two groups

图13 两组患者不良反应发生率比较的Meta分析森林图Fig 13 Meta-analysis forest plot of comparison of incidence of adverse drug reactions between two groups

2.4.12 发表偏倚评估：针对总有效率作倒漏斗图，结果显示，样本分布不对称，提示发表偏倚较大，见图14。

图14 基于总有效率的发表偏倚倒漏斗图Fig 14 Funnel plot based on total effective rate

3 讨论

益气解毒通络方由生黄芪、党参、丹参、苦参、土茯苓、三七、乌贼骨、茜草、制香附、陈皮、砂仁、炮山甲、炙鳖甲、茯苓、白花蛇舌草、生甘草、垂盆草及苏子梗等组成，具有益气通络、解毒祛瘀之功效[12-13]。方中，生黄芪为君药，具补中益气、利水消肿之效[14]；苦参、土茯苓和白花蛇舌草清热解毒利湿，苦参清热燥湿解毒，土茯苓凉血解毒、祛风止痛，白花蛇舌草清热利湿解毒、可保肝利胆，俱为臣药[15]；三七、丹参等为佐药，助君臣药活血化瘀通络。

本研究结果显示，与常规西药治疗相比，益气解毒通络方联合常规西药治疗乙型病毒性肝炎肝硬化，可显著降低患者ALT、AST及TBIL水平，提示益气解毒通络方可改善乙型病毒性肝炎肝硬化患者的肝功能。HA、LN、PC-Ⅲ及Ⅳ-C是反映肝纤维化程度的重要指标。本研究结果显示，与单独常规西药治疗相比，益气解毒通络方联合常规西药治疗，可显著降低患者HA、LN、PC-Ⅲ及Ⅳ-C水平，提示益气解毒通络方可改善肝纤维化程度。中医证候积分能够反映患者病情严重程度。本研究结果显示，治疗后，观察组患者中医证候评分明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，提示观察组患者病情较对照组有所缓解。益气解毒通络方联合常规西药治疗所致不良反应较少且发生率低于常规西药治疗。综合可知，益气解毒通络方治疗乙型病毒性肝炎肝硬化具一定的有效性和安全性。

本研究共纳入9篇文献，文献数量有限，其中2篇文献存在选择性报告情况；所有研究的分配隐藏、盲法均不清楚，因此，本研究方法学质量较低，需要高质量、大样本量的研究进行进一步验证。

综上所述，益气解毒通络方治疗乙型病毒性肝炎肝硬化，能有效改善患者肝功能、肝纤维化情况，其临床疗效及安全性优于单独应用常规西药治疗。