右美托咪定对全膝关节置换术患者下肢肿胀、深静脉血栓形成的影响及机制研究Δ

孙佳凤，刘增慧，陈佳佳，杜伯祥，宋 杰

(南通市第一人民医院麻醉科， 江苏 南通 226001)

全膝关节置换术(total knee arthroplasty，TKA)是目前中晚期膝关节骨关节炎的主要临床治疗手段，下肢肿胀及深静脉血栓是TKA术后常见并发症，严重影响患者的预后及生活质量[1-2]。右美托咪定(dexmedetomidine，Dex)为临床常用镇静药，可有效抑制中枢交感神经活性，还具有较好的缺血器官保护作用，其作用机制可能与抗炎、抗氧化和抑制细胞凋亡等有关[3-4]。下肢肿胀及深静脉血栓的发生与TKA术中缺血再灌注损伤引起的血管功能异常密切相关[5]。研究结果显示，Dex有效抑制了TKA患者血管通透性的升高，改善了下肢肿胀及深静脉血栓的发生。血管内皮糖萼是覆盖于血管内皮细胞表面的多糖蛋白复合物，糖萼结构对稳定血管通透性、维持血管收缩/舒张功能具有重要作用[6]。目前，关于Dex对TKA患者血管内皮糖萼影响的研究尚未见报道，本研究首次通过观察Dex对TKA患者血管内皮糖萼的影响，阐明Dex治疗下肢肿胀及深静脉血栓发生的作用机制，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2018年3月至2019年4月南通市第一人民医院收治的拟行TKA患者114例。纳入标准：所有患者均符合《骨关节炎诊治指南》诊断标准；表现为患膝关节疼痛、关节功能受限；X 线检查结果显示骨质增生及关节间隙狭窄。排除合并严重心脑疾病、凝血障碍及中重度贫血等不适宜TKA的患者。采用随机数字表法分为对照组和观察组，每组57例。对照组患者中，男性26例，女性31例；左膝 30 例，右膝27例；平均年龄(56.75±6.27)岁；平均病程(4.27±1.14)年；平均体质量指数(21.7±3.8) kg/m2。观察组患者中，男性32例，女性25例；左膝25例，右膝32例；平均年龄(54.38±5.92)岁；平均病程(4.73±1.09)年；平均体质量指数(22.4±4.1) kg/m2。两组患者的基线资料相似，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，所有患者及家属均知情，并签署知情同意书。

1.2 方法

两组患者均取仰卧位，硬膜腔外麻醉，回收式自体输血，止血带下进行手术。观察组患者在止血带使用前15 min静脉注射盐酸右美托咪定注射液(规格：2 ml∶200 g)0.5 μg/kg，手术开始后改为0.3 μg/(kg·h)持续泵注至手术结束前 30 min。对照组患者给予同等体积的0.9%氯化钠注射液。

1.3 观察指标

分别在止血带使用前10 min、使用后30 min，术后1、3、5及7 d测定两组患者糖萼损伤标志物[syndecan-1、硫酸乙酰肝素(HS)及透明质酸(HA)]水平；观察患者手术前后炎性因子[肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素6(IL-6)]、氧化应激[环氧化酶2(COX-2)、丙二醛(MDA)]及基质金属蛋白酶9(MMP-9)水平；测定两组患者术后血浆黏度、血小板黏附率及凝血酶原时间变化；记录并比较两组患者术后下肢肿胀及深静脉血栓发生情况的差异。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者手术前后血液指标水平变化比较

TKA术后，两组患者TNF-α、IL-6、COX-2、MDA及MMP-9水平较治疗前明显升高，但观察组患者明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者手术前后血液指标水平变化比较Tab 1 Comparison of changes of blood parameter between two groups before and after surgery

注：与对照组比较，*P<0.05；与术前比较，#P<0.05

Note: vs. the control group,*P<0.05; before surgery,#P<0.05

2.2 两组患者不同时间糖萼损伤标志物水平变化比较

止血带使用前，两组患者syndecan-1、HS及HA水平的差异均无统计学意义(P>0.05)；止血带使用30 min后，两组患者syndecan-1、HS及HA水平明显升高，syndecan-1水平在止血带使用30 min后到达峰值并持续至术后1 d，HS、HA水平在术后1 d达到峰值；术后3 d，两组患者syndecan-1、HS及HA水平出现降低，术后5 d，syndecan-1、HS及HA水平基本稳定，但仍高于术前；止血带使用30 min后，观察组患者syndecan-1、HS及HA水平明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见图1。

A.syndecan-1；B.HS；C.HAA.syndecan-1；B.HS；C.HA图1 两组患者不同时间糖萼损伤标志物水平变化比较Fig 1 Comparison of changes of glycocalyx injury markers between two groups at different time pints

2.3 两组患者下肢肿胀发生情况比较

TKA术后，两组患者均出现不同程度下肢肿胀，髌骨上下10 cm周径较术前均明显增大；术后1 d，两组患者髌骨上下10 cm周径的差异无统计学意义(P>0.05)；术后3 d，观察组患者髌骨上下10 cm周径明显小于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见图2。

A.髌骨上缘10 cm；B.髌骨下缘10 cmA.upper edge of patella 10 cm；B.lower edge of patella 10 cm图2 两组患者下肢肿胀发生情况比较Fig 2 Comparisons of lower limb swelling between two groups

2.4 两组患者深静脉血栓发生情况比较

2.4.1 两组患者手术前后血栓发生因素指标水平比较：术后，两组患者血浆黏度、血小板黏附率明显高于术前，凝血酶原时间明显短于术前，差异均有统计学意义(P<0.05)；术后，观察组患者血浆黏度、血小板黏附率明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，凝血酶原时间长于对照组，但组间差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

2.4.2 两组患者术后深静脉血栓发生情况比较：术后，观察组患者深静脉血栓的发生率明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；两组患者肌间静脉血栓的发生率均最高，见表3。

表2 两组患者手术前后血栓发生因素指标水平比较Tab 2 Comparison of indicators of thrombogenic factors between two groups before and after surgery

注：与术前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

Note：vs. before surgery,*P<0.05; vs. the control group,#P<0.05

3 讨论

TKA中止血带的应用可有效减少术中出血，提供清晰术野，但造成患肢长时间缺血，在止血带解除后易引起再灌注损伤，导致患者下肢肿胀，同时增加深静脉血栓发生风险[7]。TKA患者下肢肿胀的发生及深静脉血栓的形成通常与缺血再灌注造成的血管功能异常关系密切。糖萼是血管内皮细胞内侧覆盖的绒毛状多糖-蛋白复合结构，糖萼结构的完整对维持正常血管功能至关重要[8]。本研究通过观察Dex对TKA患者血管糖萼的保护作用，探讨Dex改善TKA患者下肢肿胀及深静脉血栓发生的作用机制。

表3 两组患者术后深静脉血栓发生情况比较[例(%)]Tab 3 Comparison of deep venous thrombosis between two groups after surgery [cases(%)]

炎症反应、氧自由基和缺血再灌注等多种因素均会造成糖萼结构受损，TKA术后患者通常伴有炎症反应、高氧化应激水平，炎性因子、氧自由基均会造成糖萼受损，引起血管通透性升高，进一步促进炎性因子及氧化应激指标水平升高，形成恶性循环[9-10]。金属蛋白酶是一类具有降解凝血因子、脂蛋白、生长因子和趋化细胞等作用的细胞表面酶，在TKA术中缺血、缺氧情况下金属蛋白酶信号通路激活，金属蛋白酶可切断 syndecan 蛋白聚糖胞外段与 糖胺聚糖的共价连接，导致糖萼受损，通常MMP-9在缺血再灌注损伤发生后具有较高表达[11-12]。本研究结果显示，TKA术后，两组患者TNF-α、IL-6、COX-2、MDA及MMP-9水平较治疗前明显升高，且观察组患者明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；表明Dex可有效降低炎性因子、氧化应激指标及MMP-9水平。TKA可引起糖萼结构的损伤，syndecan-1水平在止血带使用30 min后即达到峰值，并且持续至术后1 d，HS及HA水平在术后1 d达到峰值；止血带使用30 min后，观察组患者syndecan-1、HS及HA水平明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；表明Dex对血管内皮糖萼具有较好的保护作用，其作用机制可能与抑制炎症反应、改善高氧化应激水平及降低MMP-9水平有关。

血管内皮糖萼受损后，血管通透性增加，导致血管内容物外渗，造成下肢肿胀的发生。本研究结果显示，两组患者术后均出现明显的下肢肿胀情况；术后3 d，观察组患者髌骨上下10 cm周径明显小于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；术后3～5 d，观察组患者下肢肿胀情况显著好转；表明Dex可有效降低观察组患者糖萼损伤，改善下肢肿胀情况。

血管内皮糖萼可有效阻隔白细胞、血小板与内皮细胞表面分子的黏附，在血管内皮糖萼结构受损后，白细胞及血小板对内皮细胞表面分子的黏附显著增加[13-14]；同时，由于血管通透性增加，导致血管内组织液渗出，造成血浆黏度升高[15]，上述因素均增加了血栓形成的风险。本研究结果显示，术后，两组患者血浆黏度及血小板黏附率显著升高，但观察组患者血浆黏度、血小板黏附率明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；观察组患者凝血酶原时间长于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)；观察组患者深静脉血栓的发生率明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。TKA患者下肢肿胀及深静脉血栓形成的发生及发展受到多种因素的影响，糖萼结构的破坏可能是重要因素之一，本研究仅观察了Dex对糖萼结构的保护作用，推测了其可能存在的作用机制，但是否还存在其他作用途径，仍需进一步研究。

综上所述，Dex可有效改善TKA患者下肢肿胀及深静脉血栓形成，其作用机制可能与Dex对血管内皮糖萼的保护作用有关。