基于药物利用评价标准评价替考拉宁临床使用合理性Δ

吴毓婷，史天陆，马旖旎

(中国科学技术大学附属第一医院/安徽省立医院药剂科，安徽 合肥 230001)

替考拉宁于2000年12月由意大利安万特公司引入中国市场，是一种多组分抗菌药物，目前主要被广泛应用于严重革兰阳性菌感染的治疗，特别是针对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌以及肠球菌属所致感染的疗效较好[1-2]。然而，替考拉宁在临床上的研究并不深入，目前并没有针对替考拉宁的实用的用药标准、规范的用药模式以及完善的用药监控评价体系[3-5]。随着细菌耐药问题的日益突出[6-7]，国家相继发布了《遏制细菌耐药国家行动计划(2016—2020年)》(国卫医发〔2016〕43号)、《关于持续做好抗菌药物临床应用管理工作的通知》(国卫办医发〔2019〕12号)等纲要文件，指出需进一步规范抗菌药物管理，并且制定抗菌药物应用评价细则，从而减少抗菌药物的不合理使用。因此，本研究拟结合患者及临床实际等具体情况，同时借鉴世界卫生组织和欧美发达国家推荐的药物利用评价(drug use evaluation，DUE)体系和操作指南，探索建立替考拉宁的DUE标准，并基于此标准回顾性评价替考拉宁实际临床应用中的合理性，从而进一步完善替考拉宁DUE标准，为今后临床合理应用替考拉宁提供更有价值的参考依据。

1 资料与方法

1.1 确定目标药物

目标药物为目前中国科学技术大学附属第一医院在用替考拉宁注射制剂，包括：(1)注射用替考拉宁[生产企业：浙江医药股份有限公司新昌制药厂；批准文号：国药准字H20040387；规格：0.2 g(20万U)]；(2)注射用替考拉宁(生产企业：Sanofi S.p.A；批准文号：国药准字J20171006；规格：200 mg)。

1.2 建立替考拉宁临床合理使用评价标准及评价细则

查阅国内外有关替考拉宁及DUE标准建立的相关文献，参考《抗菌药物临床应用指导原则》(2015年版)、《新编药物学》(17版)、《马丁代尔药物大典》(原著35版，中文版)、《替考拉宁临床应用剂量专家共识》、替考拉宁药品说明书以及相关临床诊疗指南和专业书籍，对替考拉宁临床不合理应用的表现、原因、评价指标和评价方法作分析评价，结合该院实际情况，初步建立替考拉宁合理用药评价指标，再通过专家会议讨论及修订，确定评价标准的最终内容。

1.3 收集病例资料

病例抽取方法：在医院病例系统中导出2018年使用过替考拉宁的出院病例，共1 657例，采取等间距随机抽取其中符合纳入标准的病例200例。纳入标准：2018年内入院及出院的患者；患者各项基本情况记录齐全；有使用替考拉宁注射制剂的用药记录；用药时间、疗程、用法和用量等情况记录清楚；患者病程记录较为完整。

1.4 构建替考拉宁DUE标准基本框架

根据美国医院药剂师协会(American society of hospital pharmacists，ASHP)对DUE标准的基本要求，药物的DUE标准应体现为医、药、护三方对药物使用、药物治疗过程及用药结果的责任，通常构建的基本框架应包括：药物选择(适宜的药品)、药物使用(适应证、无禁忌证)、药物剂量(合适的剂量、间隔及疗程)、药物相互作用(药物之间、药物与食物之间)、用药准备(包括准备使用药品步骤)、用药过程(包括调配和具体用药的步骤)、患者用药教育(向患者介绍药物和指导)、药物监测(实验室及临床监测)及用药结果(体温恢复正常、白细胞计数恢复正常及细菌培养阴性)等。

1.5 设计患者使用替考拉宁调查表

根据替考拉宁DUE标准，收集替考拉宁临床使用病例，设计使用替考拉宁患者的用药调查表，主要内容包括：用药患者的基本情况、患者病情诊断、替考拉宁的使用情况、同时使用其他药物及更换药物情况、用药前细菌培养及药物敏感试验结果、替考拉宁治疗前后及治疗期间患者体温情况、治疗期间患者肝肾功能、血药浓度及药品不良反应监测以及不宜使用该药的情况等10项。

1.6 回顾性DUE应用

采用回顾性调查方法，参照替考拉宁DUE标准，对所抽取的病例资料进行相应数据的收集、统计分析与评价。

2 结果

2.1 替考拉宁DUE标准

制定的替考拉宁DUE标准主要由用药指征、用药过程和用药结果3项一级指标及18项二级指标组成。用药指征主要包括替考拉宁的适用病菌和疾病、患者感染部位、感染严重程度及禁忌证等；用药过程主要包括替考拉宁使用前及使用过程中应进行的相应实验室检查、用药剂量与疗程、药物溶剂选择、给药途径、联合用药、药物相互作用、配伍禁忌、药品不良反应类型以及相应的处理措施等；用药结果主要包括替考拉宁使用后患者的体温情况、所感染的细菌培养、白细胞计数以及其他临床症状及体征的变化。

2.2 病例资料

2.2.1 患者基本情况：200例患者中，男性患者131例，女性患者69例；年龄12～91岁，将年龄段按12～60、>60～91岁分别进行统计，结果见表1。

表1 各年龄段患者的基本情况Tab 1 General information of patients at all age groups

2.2.2 用药科室分布：使用替考拉宁的住院患者共涉及23个临床科室，其中外科患者85例，内科患者115例。

2.2.3 用药疗程：患者用药疗程为1～29 d；其中，疗程0～3 d者35例，占17.5%；3～7 d者72例，占36.0%；7～14 d者73例，占36.5%；>14 d者20例，占10.0%。

2.2.4 联合用药：200例患者中，单独使用替考拉宁者18例；替考拉宁与1种抗菌药物联合应用者124例；替考拉宁与2种抗菌药物联合应用者43例；替考拉宁与3种抗菌药物联合应用者13例；替考拉宁与4种抗菌药物联合应用者2例。

2.2.5 DUE标准应用结果：运用所建立的替考拉宁DUE标准，进行替考拉宁临床使用的合理性评价，考查相关评价项目及评价标准的符合情况，发现替考拉宁在临床应用过程中存在的不足主要包括无适应证用药(20例，占10.0%)、未给予起始负荷量或起始负荷量不足(114例，占57.0%)、经验用药时间过长(55例，占27.5%)和第1次使用前48 h内细菌培养率不达标(149例，占74.5%)等，见表2。

表2 替考拉宁DUE标准应用结果(n=200)Tab 2 Application results of DUE criteria of teicoplanin(n=200)

3 讨论

在药物利用评估的基础上，ASHP于1987年提出DUE的概念[8]。目前，由于我国除药物临床治疗指南及药品说明书外，并没有规范、具体和实用的替考拉宁应用标准，因此，本研究以美国DUE操作指南为标准基础，查阅相关中外文献，建立了替考拉宁DUE标准。近年来，特殊使用级抗菌药物临床合理应用与管理成为医疗机构的管理重点。欧洲药品管理局于2013年重新对替考拉宁进行了用药评估，警示替考拉宁有引起严重过敏反应的可能性，同时其仅对某些特定类型的细菌(革兰阳性菌)感染有效，必要时需与其他抗菌药物联合应用，且长期用药可能会引起不敏感菌的生长。患者若接受较高起始剂量(12 mg/kg，1日2次)治疗，应进行严密的用药监测[9-11]。

本研究通过制定替考拉宁DUE标准，并基于该标准对该院替考拉宁的临床应用合理性进行回顾性分析评价。结果显示，90%的患者符合适应证标准，而给药途径、药物溶剂选用及滴注时间等则100%符合标准。然而，评价过程中也发现诸多临床用药不规范及不合理的情况，例如，无适应证给药、用药前细菌培养送检率不足；同时，围术期预防用药存在着给药时间过晚、预防性给药时间过长等问题。依据研究过程中观察到的问题，现提出如下替考拉宁使用改良措施及建议：(1)对细菌培养和药物敏感试验的重视程度应进一步提高；(2)应严格按照药品说明书剂量给药，杜绝未给予起始负荷量或者起始负荷量不足的现象，从而保证治疗效果[12]；(3)按照疗程规范用药，避免用药疗程不足或偏长现象；(4)联合用药时应密切关注患者的不良反应，并且进行全程治疗药物监测[13-14]；(5)进一步加强特殊使用级抗菌药物的管理，严格替考拉宁的用药审批，完善其使用流程。要做到上述各点，需进行抗菌药物合理应用知识的宣传与培训，加强临床用药相关部门的沟通协作，完善替考拉宁临床合理应用的评价标准体系[15]。

由于时间有限，本研究目前未能就拟定的替考拉宁DUE标准邀请全国范围内抗感染管理的权威医师及药师进行广泛的专家循证，因此，该DUE标准仍然有待后期深入的修订和完善。综上所述，DUE作为临床药师开展临床药学服务的良好工具之一，对临床正确掌握药品的给药指征、用法与用量及给药疗程等方面具有重要的参考意义[16]。在临床实际使用过程中，应不断完善替考拉宁的合理应用评价标准体系，为临床用药安全提供更好的保障。