右美托咪定用于重症加强护理病房机械通气患者镇静安全性的系统评价

周燕萍，刘 婷，袁泽会

(1.宜宾市第二人民医院药学部，四川 宜宾 644000； 2.泸州市人民医院药剂科，四川 泸州 646000)

使用镇静药已成为重症加强护理病房(intensive care unit，ICU)常规治疗手段之一，选择镇静效果优且安全性高的药物，有利于重症患者的预后，减少并发症的发生。右美托咪定为新型非阿片类、非苯二氮类高选择性α2肾上腺素受体激动剂，是近年来ICU使用较为频繁的镇静药，有研究结果表明，其用于辅助全身麻醉镇静的效果好且不良反应少[1]。但右美托咪定用于ICU机械通气患者镇静的安全性与传统苯二氮类镇静药相比优劣如何，尚无系统评价等文献报道。本研究基于文献荟萃分析(Meta分析)方法，系统评价右美托咪定用于ICU机械通气患者镇静的安全性，以供临床参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型：公开发表的关于右美托咪定用于ICU机械通气患者镇静的临床随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)；无论是否隐藏分组及采用盲法。

1.1.2 研究对象：ICU机械通气患者。

1.1.3 干预措施：观察组患者静脉给予右美托咪定，对照组患者静脉给予咪达唑仑。

1.1.4 结局指标：呼吸减慢、低血压、心动过缓、顺行性遗忘症、谵妄、呼吸抑制、恶心及心率减慢等不良反应的发生率。

1.1.5 排除标准：临床试验设计不严谨(如诊断及疗效判定标准不规范、样本资料交代不清或不全等)；证据资料中统计方法不恰当；文献一般资料不齐全，如年龄、性别、体质量、急性生理学及慢性健康状况评分(acute physiology and chronic health evaluation-Ⅱ，APACHE-Ⅱ)及剂量等交代不清。

1.2 文献检索策略

计算机检索PubMed、EMBase、the Cochrane Library数据库、万方医学网、中国知网及维普全文数据库等，检索时限为建库至2018年11月。中文数据库主题词为“右美托咪定”“咪达唑仑”“ICU或重症监护室”“机械通气”及“临床随机对照试验”等；英文数据库主题词为“dexmedetomidine”“midazolam”“ICU”“mechanically ventilated”及“RCT”等。检索方式采用主题词与自由词相结合，并默认扩展检索结果。

1.3 资料提取与方法学质量评价

2名研究者独立评阅文献题目、摘要及全文，根据纳入与排除标准，纳入文献、提取相关资料并予以质量评价；若遇分歧，则由第3名研究员核对后决定。提取的相关资料包括年龄、性别、体质量等一般信息，也包括各结局指标对照治疗结束后的变化值。采用Cochrane系统评价手册5.1.0中RCT偏倚风险评估工具和修订版Jadad文献质量标准评价量表[2]进行方法学质量评价包括随机序列的产生(“是”计2分，“不清楚”计1分，“否”计0分)、随机化隐藏(“是”计2分，“不清楚”计1分，“否”计0分)、盲法(“是”计2分，“不清楚”计1分，“否”计0分)以及退出或失访(“是”计1分，“否”计0分)，得分1～3分视为低质量，4～7分视为高质量。

1.4 统计学方法

采用国际循证医学/Cochrane协作网推荐的RevMan 5.3软件对纳入文献进行Meta分析，效应指标用比值比(OR)及其95%置信区间(CI)表示；用Q检验进行异质性分析，P>0.05，I2<50%，表示各研究间具有同质性，各临床效应指标可以合并分析，采用固定效应模型进行系统评价；P<0.05，I2>50%，表示各研究间具有异质性，用随机效应模型进行系统评价。对每组研究均进行敏感性分析，去除权重最高与最低值，再次进行Meta分析，检验其去除权重前后分析结果是否一致。绘制倒漏斗图，评估纳入文献的发表偏倚情况。

2 结果

2.1 文献筛选结果与纳入文献的基本特征

初检出文献329篇，去重处理后获得文献274篇，阅读文献题目及摘要后初步获得文献132篇，进一步精读后获得文献63篇；按照纳入与排除标准筛选，最终纳入文献22篇[3-24]，均来自中文数据库；文献一般资料齐全，组间均衡，APACHE-Ⅱ基础评分的差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。纳入文献的基本特征见表1。

2.2 纳入文献的方法学质量评价

22篇文献[3-24]采用随机法，其中10篇[4，7-8，10，13，17，19-20，22，24]描述了具体随机方法，1篇[10]描述了组间分配隐藏情况，其余文献分配隐藏情况均不清楚；2篇文献[3，10]采用盲法(施盲不清楚)；3篇文献[3，10，13]为前瞻性研究；所有文献均未报道退出或失访情况(失访情况不清楚)。采用RevMan 5.3软件进行方法学质量评价，结果显示，20篇文献报告了随机序列产生，该项目下显示为“低风险”占比较大；7篇文献报告了分配隐藏情况，该条目下显示“未知风险”占比较大；2篇文献采用双盲法临床试验，8篇文献对盲法结果进行了详细统计分析，即该条目显示为“低偏倚风险”；选择性发表偏倚和其他偏倚情况方面，17篇文献均未描述，该条目下显示“未知风险”占比较大，见图1—2。22篇文献中，9篇文献[4，7-8，13，17，19-20，22，24]评分为4分，8篇文献[5-6，9，11-12，15-16，18]为3分，3篇文献[14，21，23]为2分，2篇文献[3，10]为5分；其中，高质量文献11篇，占50.00%。

2.3 Meta分析结果

对22篇文献中呼吸减慢、低血压、心动过缓、顺行性遗忘症、谵妄、呼吸抑制、恶心及心率减慢等不良反应的发生率分别进行Meta分析。其中，呼吸减慢涉及5篇文献[4-5，7-8，23]，顺行性遗忘症涉及4篇文献[6-7，11，15]，谵妄涉及19篇文献[3-6，8-13，15-18，20-24]，呼吸抑制涉及8篇文献[9，12，17-19，22-24]，其Meta分析森林图中，菱形图案均位于无效线左侧，OR合并均<1，提示观察组患者上述4种不良反应的发生率低于对照组；心动过缓涉及18篇文献[5-8，10-22，24]，其Meta分析森林图中，菱形图案均位于无效线右侧，OR合并>1，提示观察组患者心动过缓发生率高于对照组；低血压涉及19篇文献[4-7，9-21，24]，恶心涉及6篇文献[5，10，15，20，22-23]，心率减慢涉及5篇文献[4，9，11，17，23]，其Meta分析森林图中，菱形图案均与无效线相交，提示观察组患者上述3种不良反应的发生率与对照组相当。纳入研究中各项不良反应合并Meta分析结果见表2。

2.4 敏感性分析与发表偏倚评估

对8项不良反应进行独立Meta分析时，仅发现低血压指标项在偏移风险评估中出现异质性(随机效应模型)，故采用敏感性分析，依次将权重比例差异较大的入组文献剔除后再次进行Meta分析，结果变化不大[OR合并=0.86(95%CI=0.50～1.47)vs.OR合并=0.93(95%CI=0.55～1.57)]，差异无统计学意义(P>0.05)，说明本研究中对应效应量的系统评价稳定，结果可靠。对各项研究分别进行合并倒漏斗图分析，图中各散点基本对称，且散点基本落在可信限内，表明无显著性发表偏倚。

表1 纳入文献的基本特征Tab 1 Basic characteristics of the included literature

注：“—”表示无相关数据

Note：“—”means no relevant data

表2 纳入研究中各项不良反应合并Meta分析结果Tab 2 Results of adverse drug reactions combined with meta-analysis in the included literature

图1 各文献的风险偏倚评价Fig 1 Risk bias evaluation of various literature

图2 纳入文献的总风险偏倚评价Fig 2 Total risk bias evaluation of the included literature

3 讨论

镇静给药方案是ICU保持危重患者处于舒适状态、降低心理应激的有效措施之一。机械通气期间，适当的镇静治疗能有效减轻危重患者的不适感，提高患者对气管内导管、机械通气的耐受性[25]。右美托咪定通过作用于蓝斑核α2受体而发挥镇静、催眠作用，且具有起效快、半衰期短、作用时间短及易唤醒等特点。与传统的苯二氮类镇静药如咪达唑仑不同，右美托咪定不作用于大脑皮质，其产生的是一种类似于正常睡眠的镇静状态[26]。本研究通过对22篇文献中有关右美托咪定镇静安全性的临床指标进行Meta分析，对右美托咪定在临床使用中出现的呼吸减慢、低血压、心动过缓、顺行性遗忘症、谵妄、呼吸抑制、恶心及心率减慢等不良反应与咪达唑仑进行比较分析，异质性分析结果显示，除低血压、顺行性遗忘症外，其他不良反应各研究间均满足同质性，可以进行合并分析，并在敏感性检测中，对权重最高项(文献[7])与最低项(文献[15])分别剔除后再次进行Meta分析，发现结果一致，说明系统评价可靠；而低血压、顺行性遗忘症的评估中因存在异质性风险，故采用随机效应模型分析。22篇入组分析文献中，涉及8项安全性指标，较为全面地把目前右美托咪定临床常见不良症状都纳入了分析，与咪达唑仑相比，右美托咪定发生呼吸抑制、谵妄、心动过速及顺行性遗忘症等不良反应的概率更低，是一种较为安全的麻醉辅助药。本研究虽纳入1 403例机械通气患者进行分析，但随机样本量仍不足，且未追踪灰色资料与其他非传统来源证据，未涉及各患者病种间的差异比较，故对结果有一定影响。因此，本研究结果还有待大规模、多中心及单病种的随机、双盲对照研究予以证实。