小儿伤科泡腾颗粒剂的制备及处方优化Δ

温慧敏，尹小娟，杨 沙，陈诗韵，冯光富，张 忠

(1.四川省骨科医院药学部，四川 成都 610041； 2.成都中医药大学药学院，四川 成都 610000)

目前，市面上儿科药物众多却缺少骨伤专科用药，儿童由于注意力不够集中、身体发育不充分以及对意外情况发生缺乏预知等原因导致骨伤发生率极高，开发儿童骨折早期专科用药对提高儿童用药安全性至关重要。小儿伤科方为四川省骨科医院(以下简称“我院”)在临床上治疗儿童骨折最常用且疗效最可靠的专用协定方，由当归、桃仁、川芎、牡丹皮、赤芍、茯苓、红花和三七等中药组成，具有显著的活血化瘀、行气止痛之功效。但小儿伤科方为口服汤剂，在临床使用中存在剂量不准、携带不便、保质期短、服药量大和口感差等缺点，严重降低了患儿的服药依从性。颗粒剂是目前儿童中成药应用最广泛的剂型，但中药方剂组分复杂，传统颗粒剂需用热水冲饮，水分散性差，影响制剂口感和疗效。泡腾颗粒是以泡腾物料为崩解剂制成的一种颗粒剂，具有快速溶散、计量准确、有效成分稳定、携带方便和口感较好等优点，可使患儿配合服药，是一种特别适合儿童的理想剂型。本研究通过对泡腾颗粒剂的稀释剂、粘合剂、泡腾剂及矫味剂等辅料的种类和用量进行筛选，制备出了处方简单、成型性高、质量稳定且口感良好的小儿伤科泡腾颗粒剂，适合放大生产和临床应用。

1 材料

1.1 仪器

R-201型旋转蒸发仪(上海申顺生物科技有限公司)；HX1002T型电子天平(慈溪市天冬衡器厂)；101-2AB型恒温鼓风干燥箱(北京中兴伟业仪器有限公司)；TCLL-18 A型高速离心机(上海黄海药检仪器有限公司) 。

1.2 药品与辅料

小儿伤科方提取物(干燥粉末)所用药材桃仁、红花、当归、生地黄、川芎及赤芍等均购自于四川千方中药饮片股份有限公司；麦芽糊精(山东西王糖业有限公司)；乳糖(珠海市泛海生物技术有限公司)；碳酸氢钠(南京甘汁源糖业有限公司)；DL-酒石酸(河南华悦化工产品有限公司)；富马酸(河南味道化工产品有限公司)；聚维酮K30(博爱新开源制药股份有限公司)；聚乙二醇6000(山东优索化工科技有限工司)；甜菊糖苷(曲阜香州甜菊制品有限责任公司)；甜蜜素(金城化学有限公司)；蔗糖、淀粉、木糖醇、柠檬酸及氯化钠均购自于成都市科隆化工试剂厂，以上辅料均为食品级辅料。

2 方法与结果

2.1 评价指标

2.1.1 休止角测定：采用固定漏斗法测定休止角。将漏斗固定于水平放置的绘图纸上方H(2 cm)处，将样品颗粒沿漏斗壁缓慢倒入漏斗中，直到坐标纸上形成的颗粒圆锥体尖端接触到最末漏斗口为止，此时，读出圆锥底部的直径L，按照公式计算休止角α。tanα=2H/L。式中，H为堆积圆锥体的高度(cm)，L为堆积圆锥体的直径(cm)。

2.1.2 堆密度测定：采用量筒法测定堆密度。称取一定质量的小儿伤科泡腾颗粒，于1.5 cm处沿漏斗壁均匀散落至10 ml量筒内，记录每次落下的体积v，按照公式计算堆密度。堆密度ρ=m/v。式中，m为小儿伤科泡腾颗粒质量(g)，v为小儿伤科泡腾颗粒散落至量筒内体积(ml)。

2.1.3 吸湿率测定：将底部盛有一定量饱和NaCl溶液的玻璃干燥器置于25 ℃的恒温培养箱内恒温24 h(相对湿度为75%)。将一定量的样品颗粒放入恒重称量瓶中，称质量后置于上述玻璃干燥器内(称量瓶盖已打开)，25 ℃恒温培养箱保存，于0、6、12、24、48及72 h称质量，按照公式计算吸湿百分率。吸湿率(%)=(W2-W1)/W1×100%。式中，W1为吸湿前样品颗粒的质量(g)，W2为吸湿后样品颗粒的质量(g)。

2.1.4 溶化性测定：按《中华人民共和国药典》(2015年版)规定检查溶化时间[1]。

2.1.5 酸甜度测定：采用盲法，从酸甜度对小儿伤科泡腾颗粒口感进行评定。按照甜度适宜(40分)、略甜(30分)、过甜(20分)、略苦(10分)和苦(0分)进行评分。感官评审员来自学生，评审人数10人，10人进行评分，结果以平均值表示。

2.2 处方筛选

根据文献[2-3]中颗粒剂辅料的选择原则，另外因泡腾颗粒剂的剂型需要，通过单因素实验对稀释剂、泡腾剂、粘合剂、润滑剂及矫味剂的用量和种类进行筛选。

2.2.1 稀释剂种类的筛选：文献[4-6]中常用的稀释剂有蔗糖、糊精、淀粉、乳糖和木糖醇。分别取上述稀释剂2 g，浸膏粉末8 g，柠檬酸1 g和碳酸氢钠1 g，酸碱分开制粒，50 ℃干燥混匀后整粒。结果显示，乳糖引湿小，溶解性好，可压性好，性质稳定，与大多数药物不起反应，综合考虑，采用乳糖作稀释剂最佳，见表1。

2.2.2 稀释剂用量的筛选：按表2比例分别取浸膏粉末和乳糖，干燥，混匀后整粒。由实验结果可知，浸膏粉∶乳糖质量比为 1∶1 时最佳。

表1 不同种类稀释剂对泡腾颗粒休止角及堆密度的影响Tab 1 Effects of different kinds of diluent on the angle of repose and bulk density of effervescent granules

表2 不同比例稀释剂对泡腾颗粒休止角及堆密度的影响Tab 2 Effects of different proportions of diluent on the angle of repose and bulk density of effervescent granules

2.2.3 泡腾剂种类的筛选：泡腾剂一般是由有机酸和二氧化碳源组合而成，常用酸源主要有柠檬酸、酒石酸和富马酸等；常用碱源为碳酸氢钠[1,7-9]。根据“2.2.1”和“2.2.2”项下结果，按表3分别取柠檬酸、酒石酸和富马酸各1 g，与碱源进行交叉配比对比研究。结果显示，柠檬酸澄明度高，溶化时间理想，呈酸性，口感较好，可达到矫味的作用，故选择柠檬酸为酸源。

表3 不同酸源对泡腾颗粒的影响Tab 3 Effects of different acid sources on effervescent granules

2.2.4 聚乙二醇包合碳酸氢钠用量筛选：固定其他辅料用量，以颗粒外观、泡腾时间、休止角和堆密度为指标，进行不同分散浓度比聚乙二醇包合碳酸氢钠用量筛选。结果显示，碳酸氢钠∶聚乙二醇6000分散浓度比<0.5时，碳酸氢钠分散不完全；碳酸氢钠∶聚乙二醇6000分散浓度比>1.5时，所得干膏的硬度较大，溶散缓慢，故聚乙二醇包合碳酸氢钠用量比定为0.8∶1.0，见表4。

表4 不同分散浓度比的聚乙二醇6000∶碳酸氢钠对泡腾颗粒的影响Tab 4 Effect of different dispersion ratios of PEG 6000∶NaHCO3 on effervescent granules

2.2.5 酸源和碱源配比筛选：以泡腾颗粒产CO2量、口感及溶液pH确定泡腾崩解剂合适的配比。结果显示，不同酸碱配比溶液pH随酸用量增加而降低，口感渐偏酸，结合口感、CO2量和溶液pH，将酸碱配比定为1.2∶1.0[10-13]，见表5。

2.2.6 粘合剂的筛选：泡腾颗粒制备过程中，可加入适量的粘合剂以便于制粒。常用的粘合剂有水、不同浓度的乙醇溶液、聚乙烯吡咯烷酮K30(PVPK30)的水溶液或乙醇溶液、

表5 不同酸碱比例对泡腾颗粒的影响Tab 5 Effects of different proportions of pH on effervescent granules

糖与多元醇的糖浆等。其中 PVPK30化学性质稳定，具有很好的溶解性、成膜性、分散稳定性及重量相容性等优点。因复方制剂药物成分为中药浸膏粉，其吸湿性较大，以水及不同浓度乙醇溶液作为粘合剂都会引起酸碱反应而失去泡腾作用，故选择95%乙醇，1%、3%、5%和7% PVPK30的75%乙醇溶液为粘合剂，通过测定制得的颗粒休止角、堆密度及制粒状况比较不同浓度粘合剂对制粒效果的影响，筛选粘合剂。结果显示，采用3%～7% PVPK30的75%乙醇溶液为粘合剂的制粒效果较好[14-15]，见表6。

表6 不同粘合剂对泡腾颗粒的影响Tab 6 Effects of different adhesive agents on effervescent granules

2.2.7 矫味剂的筛选：常用的甜味剂有甜菊糖苷、甜蜜素及三氯蔗糖，通过盲评优选矫味剂。结果显示，以甜菊糖苷为矫味剂酸甜度适宜，感官评价较好，见表7。

表7 不同矫味剂对泡腾颗粒的影响Tab 7 Effects of different flavoring agents on effervescent granules

2.3 质量评价

2.3.1 成品性状：本品为褐色颗粒，溶于水呈棕色澄清溶液。

2.3.2 溶化性：取本品1袋，置于盛有200 ml水的烧杯中，水温为15～25 ℃，迅速产生CO2气体并呈泡腾状，5 min内颗粒全部溶化，结果见表8。

表8 含量测定结果Tab 8 Content determination

3 讨论

通过对以上实验结果进行分析，得到小儿伤科泡腾颗粒剂的优化处方为：乳糖为稀释剂，浸膏粉∶乳糖质量比为1∶1，柠檬酸为酸源，酸碱配比定为1.2∶1.0，3%～7% PVPK30的75%乙醇溶液为粘合剂，甜菊糖苷为矫味剂。

传统泡腾颗粒的制剂方法是将酸源与碱源采用分步制粒的方法隔离，但存在泡腾颗粒引湿失效的问题，本制剂参考文献[3,16]用聚乙二醇6000包裹碳酸氢钠，有效地隔离了酸源与碱源，增强了泡腾颗粒的稳定性，从而可发挥最佳效果。实验中采用不同量的聚乙二醇6000对碳酸氢钠进行包裹，结果表明，不同分散浓度比聚乙二醇包合碳酸氢钠，对泡腾颗粒外观、溶化时间均有影响，且以聚乙二醇包合碳酸氢钠用量比0.8∶1.0时，颗粒外观、溶化性均符合《中华人民共和国药典》(2015年版)对泡腾颗粒质量的要求。

制剂中以甜菊苷代替传统的蔗糖和甜蜜素作矫味剂，既降低了泡腾颗粒的吸湿性，又保证了良好的口感，同时避免了使用其他甜精类易产生的体内积累效应。

质量评价方面，经稳定性试验证明，小儿伤科泡腾颗粒剂成型性好，处方制备简单，溶散性好，重复性高，但需注意包装的密闭防潮和生产、贮存场所的湿度控制，以保证成品的质量和稳定性。