抗肿瘤生物类似药的临床研究与应用

覃旺军，李 沭，王 玮，韩俊萍，田如新，张相林#

(1.中日友好医院药学部，北京 100029； 2.苏州大学附属第二医院药剂科，江苏 苏州 215004； 3.北京中医医院顺义医院药学部，北京 101300)

生物药是由重组DNA在活体细胞内表达产生的蛋白质，具有分子量大和结构复杂等特点，其生物制剂目前在全球范围的应用日益广泛，为人类疾病的预防和治疗做出了突出贡献[1]。如利妥昔单抗、曲妥珠单抗等生物制剂，经过多年临床验证，其疗效、安全以及质量稳定性方面得到了充分的证实。目前，生物制剂市场份额巨大，但是由于研制工艺复杂，周期漫长，耗资巨大，导致生物制剂价格高昂。据统计，在2012年研发1个新的生物药可能会耗费至少19亿美元。在此背景下，生物类似药应运而生。生物类似药是一种与已被批准的原研生物制剂高度相似，但不完全相同的生物制剂。随着原研药物专利陆续到期，生物类似药发展势头良好。生物类似药上市后使得同类药品的价格显著下降，有助于减少医疗费用总体支出，推动药品价格良性竞争。生物类似药还能增加药物的可及性，带来治疗获益，给医师和患者带来更多的选择。

欧盟是全球首个建立生物类似药法律体系的地区，在全球批准了第1个生物类似药。2004年，欧洲药品管理局(European medicines agency，EMA)发布《生物类似药指南(草案)》。截至2019年9月，欧盟已审批通过62个生物类似药。2010年3月，美国颁布了《生物制品价格竞争与创新法案(2009年)》，制定了有关生物类似药审批的内容，为生物类似药确立了法律地位。目前，美国已审批通过24个生物类似药。2009年，日本发布生物类似药研发注册、审评审批等指导文件，框架基本参照欧盟的生物类似药监管体系。截至2019年6月，日本共批准了18个生物类似药产品上市。我国生物类似药的审批机制建立较晚，目前仅有2个生物类似药品种获批，相对于欧美等发达国家仍有较大的差距。

生物类似药是一个新兴的药物品系，生物类似药的研发也是制药行业关注的热点。为了更好地了解和掌握生物类似药的药理特征以确立其合理应用方法，在借鉴国外相关监管研发和临床研究证据的同时，需要更多的国内数据和应用经验的支持。本文就抗肿瘤生物类似药的安全性、有效性和免疫原性等方面的研究进行文献综述，以期为我国生物类似药的临床应用指南或共识的制定提供参考。

1 生物类似药的概念及分类

目前，世界各国组织或药品监管机构对“生物类似药”的命名和定义各不相同，尚未统一。世界卫生组织称之为similar biotherapeutic product(SBP)，该类药物应与已经上市的参照生物药(reference biotherapeutic product，RBP)在质量、安全性和有效性3个方面具有相似性[2]。我国国家食品药品监督管理总局于2015年公布的《生物类似药研发与评价技术指导原则(试行)》中，将生物类似药定义为在质量、安全性和有效性方面与已获准上市的参照药具有相似性的治疗性生物制品。美国食品药品监督管理局(food and drug administration，FDA)则将生物类似药(biosimilar product)定义为一种生物产品，与现有的FDA批准的参考产品高度相似，并且在临床上没有任何有意义的区别。EMA将生物类似物称为similar biological medicinal product(biosimilar medicines 或“biosi-milar”)，药品生产企业可以选择研发与参照药“相似”的生物药品，参照药是已根据欧洲药典的规定在完整档案的基础上获得了欧洲经济区的销售许可，即是与已经在欧盟销售的参照药高度相似的药物。在日本，生物类似药被定义为由不同的市场授权持有人开发的药物，其质量、功效和安全性与已在日本被批准为具有新的活性成分的生物技术产品相同。

目前，全球已上市的生物类似药种类繁多，包括干扰素、促红细胞生成素、重组人粒细胞集落刺激因子和单克隆抗体等。其中，抗肿瘤生物制剂因其高昂的价格而备受生物类似药生产厂商的关注。目前，抗肿瘤生物类似药的品种仅限于贝伐珠单抗、利妥昔单抗和曲妥珠单抗，见表1。随着许多抗肿瘤靶向生物制剂的专利保护即将到期，如西妥昔单抗、帕妥珠单抗和地诺单抗，未来将有越来越多的抗肿瘤生物类似药涌现[3]。

表1 各国(地区)抗肿瘤生物类似药的上市情况Tab 1 Market situation of biosimilars in oncology in various countries (regions)

2 生物类似药的特性及面临的问题

生物药是运用生物技术在生命系统中生产的复杂的、基于蛋白质的药物。生物类似药的蛋白质属性决定了其独特精细的生产过程，不同蛋白质来源、分离及纯化过程都会导致产品的异质性。蛋白质的生产过程主要分为2个方面：DNA基因克隆和蛋白质表达；蛋白质的产生、纯化及验证[4]。生物类似药的开发包含多方面高度受控的生产过程，并应进行临床前结构、功能和生物学以及临床疗效、安全性和免疫原性的评估与分析。此外，为了确保高度相似，生物类似药必须在其开发的每个步骤中进行可比性研究，以证明其与参考产品在质量、疗效和安全性方面的潜在差异无临床意义。生物类似药开发过程的基础是与其参考产品建立高度的结构相似性，必须采用最新技术来证明高度的结构和功能相似性[5]。

然而，尽管生物类似药的研发经过了物理化学结构、生物活性和临床研究等一系列与参照生物药的比对阶段，证实其与参照生物药的相似性，但目前生物类似药的临床应用还面临较大的认知局限。临床医师和患者对于生物类似药的适应证外推和可替换性还存在较大的顾虑，需要更多更大型的临床研究来证实生物类似药的临床疗效和安全性[6]。

3 抗肿瘤生物类似药的临床疗效研究

对比分析候选生物类似药和参照药的临床疗效相似性，是临床研究和评价中的重要内容。现有研究文献表明，已上市的抗肿瘤生物类似药均已被Ⅲ期临床试验证明与参照药具有较好的相似性，并在临床应用研究中证实了与参照药疗效的非劣效性。

一项在642例晚期非小细胞肺癌患者中开展的Ⅲ期临床试验结果表明，贝伐珠单抗治疗组(n=314)与贝伐珠单抗类似药ABP215治疗组(n=328)的治疗反应率风险比(0.93)位于预先设定的等效区间(90%CI=0.80～1.09)，证明了二者的临床疗效一致性[7]。随机双盲对照临床研究结果也证实了贝伐珠单抗与其生物类似药PF-06439535治疗非小细胞肺癌的临床疗效一致性，二者的治疗反应率分别为44.6%(95%CI=39.40～49.89)和45.3%(95%CI=40.01～50.57)[8]。在与FOLFOX方案(奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶)或FOLFIRI方案(伊立替康+亚叶酸钙+氟尿嘧啶)联合作为转移性结直肠肿瘤的一线治疗时，贝伐珠单抗和其生物类似药BEVZ92的治疗反应率分别为56%和49%，临床获益率分别为92%和87%，无进展生存期分别为11.1和10.8个月，两组之间的差异均无统计学意义(P>0.05)[9]。

Ogura等[10]在新诊断为滤泡性淋巴瘤患者中对CT-P10与利妥昔单抗进行了一项Ⅲ期临床试验，该试验结果证实了CT-P10与利妥昔单抗的等效性。Candelaria等[11]使用群体药动学/药效学模型评估了RTXM83与利妥昔单抗治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤的药效学，结果证实了RTXM83与利妥昔单抗的疗效一致性。Park等[12]在一项Ⅲ期临床试验评估了CT-P10与利妥昔单抗治疗类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)的疗效，结果同样证实了CT-P10与利妥昔单抗的疗效一致性。

Apsangikar等[13]在一项Ⅲ期临床试验中比较了曲妥珠单抗与其生物类似药TrastaRel在转移性人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)过表达乳腺癌患者中的疗效。共纳入148例患者，随机分配至TrastaRel+紫杉醇组或曲妥珠单抗+紫杉醇组。治疗25周后，两组患者总有效率的差异无统计学意义(P>0.05)，证实了曲妥珠单抗与其生物类似药TrastaRel的临床疗效一致性。

4 抗肿瘤生物类似药的安全性研究

生物类似药上市前需进行安全性对比试验，充分了解不良反应发生的类型、严重性和频率等。安全性对比在Ⅰ、Ⅲ期临床试验和上市后真实世界研究等各个阶段均可进行，特别是上市后的安全性监测，是需要特别关注的重点部分。

一项单剂量、随机双盲对照Ⅰ期临床试验将114例男性健康志愿者按1∶1的比例分别纳入贝伐珠单抗和其生物类似药BS-503a组，两组发生不良反应的志愿者数分别为21和18例，且不良反应的类型无显著差别[14]。贝伐珠单抗与其生物类似药ABP 215的Ⅰ期临床试验结果也证实了二者的安全一致性[15]。此外，贝伐珠单抗生物类似药的安全一致性在真实世界研究中也得到了证实。非小细胞肺癌患者经贝伐珠单抗与其生物类似药PF-06439535治疗后发生频率最高的不良反应包括高血压、中性粒细胞减少症和贫血，两组患者发生率的差异无统计学意义(P>0.05)[8]。

Jurczak等[16]在一项多国家、双盲随机对照Ⅲ期临床试验中比较了利妥昔单抗与其生物类似药GP2013治疗晚期滤泡性淋巴瘤的安全性和耐受性，结果表明，两组患者不良事件和严重不良事件的发生率相似，最常见的不良事件为中性粒细胞减少症。Park等[17]在一项随机、双盲、平行对照研究中比较了利妥昔单抗与其生物类似药CT-P10治疗Ⅲ—Ⅳ期滤泡性淋巴瘤的安全性，结果表明，两组患者中最常见的3或4级不良事件为中性粒细胞减少症，两组患者不良反应发生率的差异无统计学意义(P>0.05)。Yoo等[18]在RA患者中进行了一项为期72周的随机对照试验，结果表明，CT-P10与利妥昔单抗的安全性是相当的。

Von Minckwitz等[19]开展了一项有20个国家97个研究中心参与的多中心、双盲对照的Ⅲ期临床试验，证实了在研究的开始和结束阶段曲妥珠单抗生物类似药ABP980与曲妥珠单抗具有相似的安全性。

5 抗肿瘤生物类似药的免疫原性

所有的生物药，包括生物制剂和生物类似药，均可诱发机体的免疫反应，进而形成抗药物抗体(anti-drug antibodies，ADA)以至中和抗体(neutralizing antibodies，NA)，影响药物的疗效和安全性。因此，头对头地评价生物类似药与其参照药的免疫原性，对于生物类似药的临床评价至关重要[19]。现阶段的抗肿瘤生物类似药均与其参照药表现出一致性较好的免疫原性。

贝伐珠单抗与其类似药TAB008、CT-P16和IBI305在Ⅰ期临床试验中均显示一致的免疫原性[20-22]。一项Ⅲ期临床试验中，贝伐珠单抗和其生物类似药ABP 215在非小细胞肺癌患者人群中产生ADA的比例分别为2.5%和1.4%，二者均没有产生NA，二者的免疫原性无显著差异[7]。

Jurczak等[16]在滤泡性淋巴瘤患者中进行的Ⅲ期临床试验结果显示，接受利妥昔单抗与其生物类似药GP 2013治疗患者的ADA发生率相似，GP 2013组患者的ADA发生率为1.9%，利妥昔单抗组为1.1%。Smolen等[23]进行的一项随机双盲试验考察了GP 2013相比于利妥昔单抗联合甲氨蝶呤治疗活动性RA患者的免疫原性，在该试验中，16.5%接受GP 2013治疗的患者和15.1%接受利妥昔单抗治疗的患者产生了ADA，在3.9%接受GP 2013治疗的患者和0.6%接受利妥昔单抗治疗的患者中检测到了NA。Tony等[24]在一项多国家、随机、双盲、平行组安全性研究中，将107例既往接受过利妥昔单抗治疗的RA患者随机分配至切换为GP 2013组或继续使用利妥昔单抗组，结果表明，仅1例利妥昔单抗组患者产生ADA，两组患者中均未观察到NA的产生。

PF-05280014是欧盟批准的第4个曲妥珠单抗生物类似药，被批准用于曲妥珠单抗的所有适应证，包括HER-2阳性的转移性或早期乳腺癌和转移性胃癌。PF-05280014具有与曲妥珠单抗相似的理化和药效学性质，对HER-2阳性转移性乳腺癌患者的疗效与曲妥珠单抗相当，免疫原性、耐受性和安全性也被证明与曲妥珠单抗相似[25]。

6 抗肿瘤生物类似药的卫生经济学评价

生物类似药的研发目的是保证相同的疗效和安全性，同时大幅降低患者的治疗费用。生物类似药与其对应的生物制剂具有等效的药动学特性和有效性以及具有类似的安全性和免疫原性，二者之间的主要区别在于价格，因此，生物类似药能够为患者提供较为便宜的生物治疗，节约药物成本也是患者愿意选择生物类似药的主要原因[26-27]。一项真实世界研究结果显示，虽然大部分患者将生物制剂替换为生物类似药后能够节约药物成本支出，但也有少数患者因使用生物类似药造成手术概率或药物剂量增加，进而造成药物成本支出增加，表明生物类似药在降低药物成本支出方面存在一定的不确定性[28]。与化学仿制药不同，生物类似药上市前的临床前研究和临床研究较为复杂，因此与生物制剂相比，其价格优势也略为有限，现阶段估计生物类似药的成本下降空间为20%～30%[29]。除了前期研究投入大以外，临床医师由于对生物类似药认识不足而不愿处方生物类似药以及生物制剂的专利保护均是生物类似药价格下降幅度低的主要原因[30-31]。近年来，发展生物类似药逐渐成为了中低收入国家应对抗恶性肿瘤药价格高的主要手段[32]。生物类似药的市场扩大和价格进一步下降已成大势所趋，预期将可让更多的患者享受到更好的抗肿瘤治疗[33]。

7 药师在抗肿瘤生物类似药临床应用中的作用

药师在医疗保健系统引入生物类似药的管理过程中发挥着重要作用。与化学仿制药不同，生物类似药在本质上与参照生物制剂并非完全相同，因此，考虑使用生物类似药时，药师应评估生物类似药现有的所有证据，包括证实产品质量、安全性和有效性的非临床和临床数据，经济因素如报销和治疗费用，上市后的药物警戒数据，生产商以及产品使用物流等[34]。药师可依靠生物类似药和参照生物制剂的对比数据来做出是否使用有关产品的决定。

有关可互换性、命名和产品说明书的监管指南不断发展更新，可能会影响生物类似药替代、产品跟踪和市场推广后的药物警戒，药师可及时了解并向医疗保健者提供所需的信息[35]。一方面，在化学仿制药临床应用中常见的同通用名自动替换的做法，在生物类似药的使用中仍需进一步考证[36]。另一方面，由于医师和患者对生物类似药的认识不足，对于使用生物类似药存在顾虑，患者需要接受有关生物类似药与其原研生物制剂之间的临床相似性和差异以及生物类似药使用的健康和经济利益等方面的教育，药师可提供标准化的、循证的教育材料，从而促进患者对生物类似药更好的理解，确保患者获得最佳、安全和有效的治疗[27，37]。

在医疗机构内使用生物类似药时，药师应进行处方审查，可通过纸质和电子治疗计划的管理确保最佳处方，并应在实施后进行例行药物警戒性监测。在欧美国家，生物类似药的命名与原研生物制剂有明确区别，但目前我国生物类似药的命名仍与原研生物制剂相同，因此，在临床应用阶段对生物类似药的上市后药物警戒和监管就显得非常重要。鉴于一些不良反应仅在长期暴露之后和(或)在大量患者接受治疗后才能显现，因此，持续的药物警戒和Ⅳ期研究是必不可少的[36]。通过在地方和国家层面进行观察和(或)回顾性研究以及药物使用分析，药师可以帮助制定有关生物类似药使用和实施的机构、地区或国家政策。结合自身的专业优势，药师可以在优化生物类似药的使用过程中发挥关键作用。

8 抗肿瘤生物类似药的人体药物浓度测定方法研究

体内药物浓度分析是开展生物类似药药动学评价的主要手段，也是未来预测和评价生物类似药临床疗效的可选方法之一。目前，测定生物类似药体内浓度的主要方法为酶联免疫吸附法[14，38-39]，其他的方法包括高效液相色谱串联质谱法、超高效液相色谱结合电喷雾电离质谱仪和飞行时间分析仪法等[40-41]。鉴于生物制剂及类似物的化学结构特性，对其体内的处置过程和效应状态尚未有完善的分析方法以支持治疗药物监测，因此，找出适宜的客观指标和参数用于支持药物个体化治疗还有待进一步研究。

9 结语与展望

已上市抗肿瘤生物类似药在临床疗效、安全性和免疫原性等方面与其参照药的相似性，已在不同的注册性临床试验和临床研究结果中得到证实，但长期、更广泛人群的真实世界研究和用药监测仍需进一步开展，这对抗肿瘤生物类似药的临床应用，包括适应证外推和可替换性方案均会有良好的推动作用。我国的生物类似药刚刚上市，从研发到临床应用的制度、法规开始逐渐完善，医师和患者对生物类似药的认知仍有待进一步提高。开展以个体化为核心的治疗药物监测是合理用药的关键技术基础，特别是生物大分子类药物更应注重个体化治疗，才能使患者在身心疾患治疗中全面获益。加快了解、认知抗肿瘤生物类似药，可为患者的治疗选择、疗效把握以及风险、成本控制提供帮助。药师应在抗肿瘤生物类似药的治疗推广和合理应用中勇于担当，在临床治疗团队中发挥作用并体现价值。