慢性肾脏病合并冠心病房颤应用达比加群酯导致血尿分析

张秀丽 程媛 陈建宇 胡豪飞 库明 万启军

【摘要】以往有学者认为抗凝治疗期间出现的肉眼或显微镜下血尿无关紧要，但随着临床抗凝剂应用越来越广泛，尤其是新型抗凝剂的应用，抗凝剂所导致的出血不良事件也随之备受重视。以往的研究结果显示，患者在接受抗凝治疗期间出现肉眼或显微镜下血尿往往预示着不同意义的泌尿系统病损，因此，应进行全面、恰当的泌尿系影像学、尿液及肾功能等全面检查，同时给以及时有效的治疗。达比加群作为一种新型直接口服抗凝药之一，主要用于防治非瓣膜性心房颤动（房颤）、脑卒中及肺栓塞等血栓形成疾病，获得很好的临床效果。但临床上少数患者在使用达比加群进行抗凝治疗时，出现不同程度出血的症状。以往有关这方面的报导为数不多，尤其是该药在慢性肾脏病方面出现此种情况的报导目前尚未所见。本文主要针对1例本科收治的慢性肾脏病合并冠心病非ST段抬高心肌梗死、心房颤动患者应用达比加群所致的血尿的诊断、治疗对策及预后等进行全面系统的分析和总结，旨在为该药对该类患者抗凝治疗中的监测及临床诊治提供有意义的科学依据。

【关键词】直接口服抗凝药;达比加群酯;慢性肾脏病;冠心病;心房颤动;血尿

DOI： 10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.16.066

肉眼或显微镜下血尿经常是预示有临床意义的泌尿系病理学改变的重要临床症状，需要进行适当地评价及查找其具体病因。以往有学者认为抗凝治疗期间出现的肉眼或显微镜下血尿无关紧要。但随着临床抗凝剂应用越来越广泛，抗凝剂所导致的出血不良事件也随之备受重视。研究结果显示，患者在接受抗凝治疗期间出现肉眼或显微镜下血尿往往预示着不同意义的泌尿系统病损[1]。对此应进行全面、恰当的检查和治疗。十年前，一类新型直接口服抗凝药（NOACs）于比准上市，用于非瓣膜性心房颤动患者预防血栓性脑卒中以及静脉血栓栓塞症的治疗。与传统的口服抗凝药维生素K拮抗剂相比较，NOACs具有抗凝效果确切、安全性更好、服用更方便及出血事件少等优势。达比加群酯是一种常见的直接凝血酶抑制剂，通过直接与凝血酶结合，阻止纤维蛋白裂解为纤维蛋白原而发挥其抗凝作用[2，3]。本科收治1例慢性肾脏病合并冠心病急性非ST段抬高型心肌梗死、心房颤动患者，口服达比加群酯后出现严重的持续肉眼血尿，具体情况报告如下。

1临床资料

患者，男，53岁。该患者因近个月来胸骨后绞痛不适、胸闷及乏力等症状来本院就诊。于本院心内科住院，主要临床诊断：冠心病急性非ST段抬高型心肌梗死，心功能Killip分级Ⅰ级，房颤，高血压，高血压肾病，慢性肾功能不全。入院后予以改善冠脉供血，达比加群酯抗凝及抗血小板、降血压、护肾等综合治疗。次日出现全称肉眼血尿，呈浓茶色，不伴有尿频、尿急、尿痛。尿量正常，无畏寒及发热。考虑抗凝剂所致，故停用達比加全，血尿很快缓解。因病情需要，出院后患者继续口服达比加群酯，1个月后再次出现肉眼血尿，逐渐加重，因严重肉眼血尿持续2周余而收入本科。该患者既往病史：①高血压30余年，高血压肾病10余年，慢性肾功能不全3年;②心房颤动病史2年;③15年前因轻微肉眼血尿发现双肾小结石，药物排石治疗后血尿缓解，之后未再发作;④高脂血症病史6年，口服降脂药物治疗。有长期吸烟史，否认糖尿病，肝脏病，消化道溃疡及血液系统等疾病史。否认长期口服中草药及止痛剂药物史。

临床表现：①体格检查：体温（T）：36.7℃，脉搏（P）：80次/min，血压（BP）： 131/84mmHg（1mmHg=0.133kPa），呼吸（R）：20次/min;神志清楚，问答合理，无贫血貌，体型肥胖，体质量指数（BMI）：34.91kg/m2。眼睑轻度水肿，口唇无发绀，颈静脉无怒张。双肺呼吸音粗，未闻及明显干湿性哕音;心界不大，心率83次/min，心律不齐，心音强弱不等，脉搏短绌，各瓣膜听诊区均未闻及病理性杂音;腹壁脂肪层较厚，余无特殊体征，双下肢无凹陷性水肿;无神经系统阳性体征;②辅助检查结果：a.外周血常规及生化检测结果：超敏肌钙蛋白Ⅰ3.12ng/ml，肌红蛋白66.3ng/ml，肌酸激酶同工酶18.00ng/ml，N-末端脑钠肽前体1270pg/ml。血常规：白细胞9.58×109/L，血红蛋白138.0g/L，血小板计数223.0×109/L。降钙素原正常;血肌酐195.4μmol/L，尿素氮6.6mmol/L，血清白蛋白29.8g/L，血清白蛋白23.5g/L，谷丙转氨酶31U/L，谷草转氨酶43U/L。凝血功能检测：纤维蛋白原测定5.65g/L，凝血酶原时间（PT）13.2s，凝血酶时间（TT）150.0s，国际标准化比值（INR）1.195，活化部分凝血活酶时间（APTT）42.1s。尿常规：隐血3+，红细胞2558.6/HPF，白细胞50/HPF。尿培养无菌生长。b.影像学检查结果：泌尿系彩超作甚体积小，回声增强，实质变薄，考虑弥漫性肾损害。双肾小囊肿，输尿管及膀胱未见明显异常;肝脏彩超未见明显异常。心脏超声：左室射血分数（EF）59%，升主动脉扩张，弹性减退，左房增大，左室壁肥厚。肝胆脾及腹主动脉超声未见明显异常;心电图：心房颤动，胸导ST-T轻微改变。24h动态心电图心房颤动伴长R-R间歇，偶发多元性室性早搏。

入院后诊断：①血尿查因，抗凝剂相关性血尿;②慢性肾功能不全的分期为CKD4期;③高血压3级，极高危组;④高血压肾病;⑤冠心病，陈旧性心肌梗死;⑥心房颤动;⑦肾囊肿。患者血尿原因结合临床表现及相关理化检查排除肾结石、泌尿系感染及结核所致，考虑与抗凝和抗血小板聚集药物相关。主要治疗：住院后立即停用达比加群酯，单纯应用抗血小板药物;控制血压在适宜范围，护肾治疗;多饮水，清淡饮食，监测尿量等加强相关基础护理措施;监测心功能，肾功能及凝血功能理化检查等综合治疗。上述治疗3d后肉眼血尿逐渐减轻，1周后完全缓解。复查尿常规红细胞7.3/HPF，白细胞1.1/HPF，尿蛋白阴性，尿红细胞位向正常，凝血功能回复理想范围。复查泌尿系彩超较前无明显异常改变。见表1。

2讨论

与传统口服抗凝药维生素K拮抗剂相比，新型NOACs能通过直接抑制凝血因子而发挥抗凝作用。具有服用方便、起效快、无需监测国际标准化比值及药物一食物相互作用少等优势。达比加群酯作为新型NOACs之一，属于凝血酶/FⅡα抑制剂，能直接锚定并抑制游离及凝聚的凝血酶，并同时阻断由凝血酶诱导的血小板聚集。在此过程中，达比加群酯则抑制了纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，即阻止了凝血机制的最后一个步骤，从而防止血栓形成。其在体内由酯酶催化水解活化且在肝脏中的转化独立于细胞色素P450途径而发挥抗凝作用。主要是通过肾脏代谢80%，口服后1-3h即能达到血浆浓度高峰。目前的指南推荐：对心房颤动合并合并中重度肾功能不全[肌酐清除率（CrCl）30-50ml/min]，达比加群酯口服需减少剂量。临床上主要不良反应包括出血、消化道症状、转氨酶升高及皮疹等，但其危及患者生命安全的主要不良反应事件为出血并发症。PT和APTT在使用一些新型抗凝药后可有所升高。对于达比加群酯来说，国际化比值（INR）或PT则影响不大，故使用过程中这两项指标不会有太大变化。但可以观察到APTT和TT有所延长，其中TT尤其敏感，如果用药后这两项指标完全处于正常范围，则意味着抗凝作用非常微弱[4]。除此之外，稀释凝血酶时间（dTT）和蝰蛇毒凝血时间（ECT）可以反映凝血酶被抑制的水平，也可用于评估较宽浓度范围的达比加群酯，其变化与达比加群酯的浓度呈线性关系[5]。

Qamar等[6]研究发现，中度肾功能不全患者使用达比加群酯的大出血风险与华法林相比无明显统计学差异。但对于严重肾功能不全（CrCl<30ml/min）或需血液透析的心房颤动患者，美国食品和药物管理局不推荐使用达比加群酯抗凝[7]。肾功能损害是达比加群酯出血不良反應的一个主要危险因素。在肾功能正常的患者中，高达80%主要通过肾脏途径清除，其血浆药物半衰期为14-17h;肾功能损害患者的达比加群酯的血药浓度会升高，重度肾功能损害的患者达比加群酯血浆半衰期是正常患者的2倍，药物曲线下面积（AUC）为正常患者的6倍[8]。提示在开始达比加群酯治疗前，应通过计算肌酐清除率对肾功能进行评估，并以此排除重度肾功能损害的患者。在轻、中度肾功能损害患者中无需调整剂量，对于中度肾功能损害患者应当每年至少进行一次肾功能评估。在治疗过程中，当存在肾功能可能出现下降或恶化的临床状况时，应当及时对肾功能进行评估，有效循环血容量不足、感染，以及有一些特定的合并用药等。与P-糖蛋白抑制剂（如抗心律失常药物维拉帕米，胺碘酮，抗真菌类药物酮康唑等）合用，可能增加达比加群酯的浓度，使出血风险升高。在CrCl<50ml/min时，不得与P-糖蛋白抑制药合用。以往的有关达比加群酯导致出血报导常见于消化道出血及长期口服达比加群酯行急诊手术后大出血危及生命等[9]。Harper等[10]在7000例患者中观察到出现出血不良事件的患者44例，70%左右的患者年龄>80岁，并且约>50%的患者存在中度肾功能损害。但目前有关达比加群酯导致严重血尿的报导不多见。

本例患者因近期新发冠心病，心肌梗死，心房颤动而给与口服达比加群酯进行常规抗凝治疗，治疗过程中出现持续严重的肉眼血尿。与患者入院有关的一系列血液化验结果包括PT、TT及APTT明显延长，尤其是该患者的TT明显增加且与临床血尿及尿常规血尿检测结果一致。同时患者存在慢性肾功能不全（CKD4期），可能影响该药的体内排泄并提高其抗凝活性可能是导致出血的诱因之一。所以了解患者最后的服药时间及综合评估肾功能情况是决定最佳治疗方法的关键。在临床治疗方面对使用此药期间发生轻度出血或局部出血的患者，可暂时停药，同时对其出血部位进行局部压迫止血。但在一些特殊的临床病例中，如出现难以控制或危及生命的出血事件，或急诊有创手术实施时则需紧急使用抗凝药物逆转剂。对服药时间长的患者可使用凝血酶原复合物浓缩物（PCC）、新鲜冷冻血浆（FFP）、重组凝血因子Ⅶa进行治疗，必要时可对其进行出血危险性评估，以确定是否需要对其进行手术、输血及血液动力学支持等治疗。也有证据表明血液透析或连续性血液净化治疗可清除约60%的达比加群酯[11]。

通过对本例患者血尿的诊断、治疗对策及预后等进行全面系统的分析和总结，提示临床在使用达比加群酯抗凝治疗过程中要特别谨慎小心出血事件的发生。尤其对有中重度肾功能损害的中老年患者来说，这是一种非常敏感的药物，临床上很容易出现消化系统，神经系统及泌尿系统的出血。临床医生需要密切监测这些患者的肾功能、凝血功能等，另外对于患者来说早期识别出血的迹象是也是至关重要的。达比加群酯在临床上被认为比传统的抗凝剂具有更多的优势，因为它口服方便，不需要反复监测凝血指标，受药物-食物影响较小，这些可能增加患者的依从性，从而提高治疗效果。但正是因为该药没有特异的对抗药，也没有真正敏感临床生化指标的监控方法，故对于本例类似的患者不推荐此类抗凝剂，可能需要调整为低分子肝素或华法令抗凝治疗。同时加强用药监测，密切监测其凝血功能，一旦发现凝血功能异常或出血，需立即停用达比加群酯，并根据其具体临床情况，对其进行相应的止血等治疗。

参考文献

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[收稿日期：2019-10-29]

基金項目：国家自然基金面上项目资助（项目编号：81670670）

作者单位：518000 深圳市第二人民医院肾内科

通讯作者：万启军