GnRH拮抗剂灵活方案与固定方案在卵巢正常反应患者行IVF治疗中的对比研究

张帆

辅助生殖技术中的促排卵方案，在保证一定数量卵泡同步发育的同时，需抑制体内早发黄体生成素峰（LH峰），GnRH拮抗剂能与垂体的GnRH受体相结合，快速抑制Gn（FSH，LH）的释放，无需垂体降调节，作用时间短，停药后能迅速解除对垂体的抑制，目前已在临床广泛应用。与GnRH激动剂方案相比，GnRH拮抗剂方案能减少Gn的使用时间及用量，且降低OHSS的发生率。但GnRH拮抗剂何时开始使用，无统一标准，目前有固定方案和灵活方案两种：固定方案是在使用Gn第5～6天开始添加GnRH拮抗剂；灵活方案：即在优势卵泡直径≥14mm或优势卵泡直径≥12mm且雌二醇＞300pg/ml时添加[1]。本研究对比了120例行GnRH拮抗剂方案的患者，比较固定方案与灵活方案的治疗效果，以期为临床材料方案的选择提供参考。

1 材料与方法

1.1 研究对象将2019年1～4月在本中心行IVF/ICSI治疗的卵巢正常反应患者共120例随机分为固定方案组和灵活方案组，每组60例，均采用GnRH拮抗剂方案。入组标准：①患者年龄＜40岁；②卵巢储备功能正常 bFSH＜10mIu/ml，AMH＞2ng/ml，窦卵泡＞5个；③移植1～2个胚胎（至少包含1个优胚）。排除标准：①有输卵管积液未处理；②有子宫内膜异位症；③合并子宫肌瘤；④有宫腔粘连病史；⑤患者不愿行GnRH拮抗剂方案。

1.2 治疗方案

1.2.1 固定方案 在月经周期第3天开始用Gn促排卵（Gn剂量112.5～300U/d），在用 Gn第 6天开始添加GnRH拮抗剂（0.25mg/d）至HCG日，HCG日标准为2个卵泡直径≥18mm或3个卵泡直径≥17mm，注射HCG后36h取卵，取卵后3～5天移植1～2个胚胎（至少包括1个优质胚胎）。

1.2.2 灵活方案 在月经周期第3天开始用Gn促排卵（Gn剂量112.5～300U/d），在主导卵泡直径达14mm时或LH＞10IU/L时加用GnRH拮抗剂（0.25mg/d）至HCG日，HCG日标准同固定方案组，注射HCG后36h取卵，取卵后3～5天移植1～2个胚胎（至少包括1个优质胚胎）。

1.3 妊娠标准胚胎移植后12～14天查血HCG＞25mIU/ml为生化妊娠，移植后35天行B超检查见孕囊为临床妊娠。种植率为孕囊数除以移植胚胎数。

1.4 研究方法比较两组患者的一般资料，促排卵效果，两组患者的获卵数，受精率，优胚率，种植率，临床妊娠率，流产率，宫外孕率等指标。

1.5 统计学方法采用SPSS 16.0统计软件，计数资料采用χ2检验，计量资料采用t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较两组患者年龄，不孕年限，体质指数，bFSH、LH、E2，窦卵泡数均无统计学差异（P＞0.05），见表1。

2.2 两组促排卵及治疗结局比较灵活方案组Gn用量和Gn时间均少于固定方案组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者获卵数，受精率，卵裂率，优胚率，种植率，临床妊娠率，流产率，宫外孕率，OHSS发生率等均无统计学差异（P＞0.05），见表2。

表1 两组患者一般资料比较

表2 两组患者治疗情况比较

3 讨论

在卵泡自然发育过程中，排卵前LH峰可促进卵泡最后成熟；在辅助生殖技术中，一般有多个卵泡同时发育，产生高水平的雌激素，易诱发过早LH峰的出现，早发LH峰可使卵泡闭锁及过早黄素化，且影响子宫内膜容受性，导致妊娠率降低及周期取消率增加。在20世纪90年代，GnRH拮抗剂开始在辅助生殖领域用于抑制早发LH峰的产生，GnRH拮抗剂能与垂体GnRH受体相结合，迅速降低血中Gn水平，抑制早发LH峰的出现，能达到与GnRH激动剂长方案相似的妊娠结局，且减少Gn用量，降低OHSS的发生率[2]，目前已作为IVF治疗的常规方案，在临床广泛应用。

GnRH拮抗剂方案中，GnRH拮抗剂添加的时机目前无统一标准，常用的方案有固定方案及灵活方案两种。固定方案是在使用Gn促排卵第5～6天添加GnRH拮抗剂；灵活方案是在优势卵泡直径≥14mm或优势卵泡直径≥12mm且雌二醇＞300pg/ml时添加，但由于各项研究标准不一，入组患者条件各不相同，因此得出的结论并不完全相同。一项回顾性分析显示：在促排卵第5天或第6天添加GnRH拮抗剂的妊娠率最高，即固定方案妊娠率高于灵活方案，当雌激素水平过低或过高时添加GnRH拮抗剂，临床妊娠率明显降低[3]。另有一项荟萃分析显示固定方案的妊娠率更高，但灵活方案组能明显减少Gn及GnRH拮抗剂的使用时间及剂量，且均无过早内源性LH峰的出现[4]。蔡丽思等[5]比较了GnRH拮抗剂固定方案及灵活方案在新鲜胚胎移植周期中的治疗结局，结果显示两种方案有同等的妊娠结局，临床妊娠率、胚胎种植率均无统计学差异，其研究结果亦表明患者年龄和移植胚胎数是影响妊娠率的因素，而与方案选择无关。欧湘红等[6]比较了GnRH拮抗剂固定方案和灵活方案在高龄患者中的治疗结局，发现高龄患者卵泡生长速度偏慢，固定方案中过早添加GnRH拮抗剂会导致卵泡中期LH水平低下，影响卵泡的生长及卵子的质量，而灵活方案组GnRH拮抗剂的用量更少，但可获得更多优质胚胎，降低了治疗费用，且妊娠率相对于固定方案组更高。苏静等[7]研究发现，在PCOS患者中，GnRH拮抗剂灵活方案的妊娠率与固定方案相似，且灵活方案可明显减少GnRH拮抗剂及Gn的使用时间及剂量，在保证治疗效果的前提下，减轻了患者的经济负担，更有利于患者。本研究亦表明GnRH拮抗剂灵活方案与固定方案有同等的妊娠结局，且Gn的使用时间和用量减少，与大多数研究结果一致。

虽然两种方案的对比研究较多，但对于卵巢正常反应人群，相关研究并不多见，杨硕等[8]进行了一项荟萃分析发现，早期研究均认为，在卵巢正常反应患者中，固定方案的临床妊娠率高于灵活方案，可能与固定方案中及时添加了GnRH拮抗剂，使LH及雌激素水平更低，而灵活方案中GnRH拮抗剂的添加时间相对于固定方案偏晚，过高的雌激素水平易诱发隐匿性早发LH峰且影响子宫内膜容受性有关；但随着人们对GnRH拮抗剂方案使用经验的积累，后期研究中均认为两种方案的临床妊娠率已相当，但临床工作中固定方案应用更广，因为固定方案中添加GnRH拮抗剂的时间固定，可简化就医流程，患者依从性好，且GnRH拮抗剂的添加时间相对早，可充分抑制内源性LH峰及雌激素水平，能降低OHSS发生率，可获得满意的妊娠结局；灵活方案的优势在于减少了Gn及GnRH拮抗剂的使用时间及用量，减轻了患者的经济负担，在妊娠结局相似的条件下，使患者利益更大化，有报道显示灵活方案组HCG日LH水平、早发LH峰发生率和周期取消率略高于固定方案[5]，但本研究中灵活方案组均未出现早发LH峰，无周期取消，可能与B超监测时机及样本量偏少有关，仍需要大样本、前瞻性的随机对照研究来进一步论证两种方案的治疗效果。