嘧啶-5-甲醛合成方法研究

2019-12-31

四川化工 2019年5期

(绍兴博远化工科技有限公司，浙江绍兴，312378)

陶氏杜邦开发的新型介离子类化合物-三氟苯嘧啶，是唯一一个能抑制而非激活烟碱乙酰胆碱受体的化合物，因此，三氟苯嘧啶在抗性治理领域构建了很好的发展空间，三氟苯嘧啶是集众多优秀特性于一身的稻飞虱理想防控药剂。杜邦及国内多家农药制剂生产企业在国内获批登记三氟苯嘧啶的复配产品。嘧啶-5-甲醛作为生产三氟苯嘧啶的主要原材料，对三氟苯嘧啶能否实现工业化生产起着决定性作用。

嘧啶-5-甲醛，又名5-醛基嘧啶，CAS号：[10070-92-5]，相对分子质量：108.1，分子式：C5H4N2O，英文名称为：Pyrimidine-5-carboxaldehyde，其化学分子结构如图1所示。

图1 嘧啶-5-甲醛化学结构式

1 合成方法

文献[1]报道的合成方法为：5-溴嘧啶在无水四氢呋喃中，氮气保护下，与正丁基锂在-100℃时反应，生成嘧啶基锂化合物。再与甲酸甲酯反应后用氯化氢的乙醚溶液处理反应液，得到嘧啶-5-甲醛。该工艺收率为59%。而且反应条件比较苛刻，原料不易得到。

图2 文献[1]中的合成路线

据文献[2]报道，vinamidinium 盐(1,5-二氮杂戊二烯盐)，是有机合成中一种重要的三碳骨架构建体。vinamidinium 盐一端为推电子的氨基和另一端为拉电子的亚氨基。当推电子基团和拉电子基团同时出现在双键上时，电子从推电子基团贯穿双键到达吸电子基团。因此，一方面这类分子具有特殊的稳定性。另一方面，也表现出独特的反应活性，无论对于亲电试剂还是亲核试剂均表现出活跃的特征。具体表现为：吸电子的亚氨基，使整个分子成为缺电子体系，它的α位容易与亲核试剂发生加成-消除反应，而推电子的氨基，使它的β位也可以与亲电试剂发生反应。

图3 1,5-二氮杂戊二烯盐的互变结构式

典型的1,5-二氮杂戊二烯盐的制取方法为：三氯氧磷先缓慢滴加至N,N-二甲基甲酰胺中。滴加时，温度不超过5℃，得到Vilsmeier试剂，即ClHC=N(CH3)2·Cl。所得Vilsmeier试剂再与取代乙酸或取代乙酰氯等反应，一般反应时，先控制低温，待保温反应一定时间以后，再升温反应，以保证反应完全。由此生成带有不同基团的1,5-二氮杂戊二烯盐。

据文献[3]报道，1,5-二氮杂戊二烯盐高氯酸盐的制备收率达到92%以上，并且具备实际操作性。

图4 vinamidinium高氯酸盐合成方法

根据文献[4]报道，利用取代甲脒盐酸盐与vinamidinium盐反应，合成了一系列1-取代-5-醛基嘧啶。而且，取得了非常理想的收率。

图5 1-取代嘧啶醛的合成方法

文献中例举了合成不同取代基嘧啶醛的收率情况，见表1。

表1 不同取代基下收率情况

通过对上述文献的研究分析，我们尝试采用非取代脒与vinamidinium盐反应，合成嘧啶醛。

2 实验部分

2.1 仪器与试剂

仪器：Varian INOVA-300型核磁共振仪、Agilent 1260 Infinity 液相色谱、恒温加热磁力搅拌(邦西仪器科技(上海)有限公司)；100W机械搅拌(邦西仪器科技(上海)有限公司)。

试剂：丙二酸(99%，盐城市麦迪科化学品制造有限公司)；一水高氯酸钠(99%，湖北鑫润德化工有限公式)；甲醇钠(99%，安徽金邦医药化工有限公司)；醋酸甲脒(98%，工业级，盐成恒坤化工有限公司)；其他原料为工业级。

2.2 实验步骤

2.2.1 vinamidinium高氯酸盐合成

向500mL反应瓶中，投入66.4g DMF，降温，<5℃，开搅拌。开始滴加POCl370.7g，使温度不超过5℃，保证滴加时间不少于3小时。滴加完以后，保温搅拌2小时。保温结束以后，再将15.6g丙二酸分三次投入，投完以后，缓慢升温，最终温度升至90℃，并且保温6小时，至气体释放完。升温、保温过程中有气体释放，注意冲料。保温结束以后，用冰水降温至20℃左右备用。向1000mL反应瓶中，投入400g水、37g一水高氯酸钠，搅拌，溶解。用冰盐水控制温度，保持5℃以下，将反应好的物料缓慢倒入高氯酸钠水溶液中，倒完以后，控制5℃以下，搅拌2小时。过滤，洗涤，干燥，得53g浅黄色固体，为vinamidinium高氯酸盐，收率92.5%。该盐经核磁共振仪分析：1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ3.33(s，9H，3CH3),3.50(s，9H，3CH3)，8.40(s，3H，=CH)；为所要产物。

2.2.2 vinamidinium四氟硼酸盐合成

向500mL反应瓶中，投入198.1g DMF，降温，<5℃，开搅拌。开始滴加POCl383g，使温度不超过5℃，保证滴加时间不少于3小时。滴加完以后，保温搅拌2小时。保温结束以后，再将25g丙二酸分三次投入，投完以后，缓慢升温，最终温度升至90℃，并且保温6小时，至气体释放完。减压蒸馏，蒸出DMF，升温、保温过程中有气体释放，注意冲料。保温结束以后，用冰水降温至20℃左右备用。向500mL反应瓶中，投入100g水、40g四氟硼酸钠，搅拌，溶解。用冰盐水控制温度，保持5℃以下，将反应好的物料缓慢倒入高氯酸钠水溶液中，倒完以后，控制5℃以下，搅拌2小时。过滤，洗涤，CH3CN二次结晶，干燥，得56g固体，收率92%，为vinamidinium四氟硼酸盐。该盐经核磁共振仪分析：1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ3.40(s，9H，3CH3)，3.54(s，9H，3CH3)，8.41(s，3H，=CH)；为所要物质。

2.2.3 嘧啶-5-甲醛合成

向100mL三口瓶中投入Vinamidinium高氯酸盐7.4g，醋酸脒2g，无水乙醇40g，开搅拌。控温10℃以下，一次性加入3.7g甲醇钠，控制5-10℃。反应20小时左右。取样，液相检测，反应合格。滴加盐酸2mL，继续搅拌2小时，再用碳酸氢钠水溶液调节pH值至7。

用60mL二氯甲烷分三次萃取水相，合并有机相。有机相用无水MgSO4干燥，浓缩CH2Cl2，得1.9g黄色固体，即为嘧啶-5-甲醛，气相检测含量96%。经核磁共振仪分析：1H-NMR(CDCl3)：δ10.12(1H，s，-CHO)9.37(1H，s，H2)9.14(2H，s，H4，6)。Calc forC5H4N2O:C55.56，H3.70，N25.92 Found：C55.78，H3.84，N25.86；为所要物质。