感染患者的维生素D水平与CRP关系

郑娉娉 王芳 陈良敏

[摘要] 目的 研究感染患者的维生素D与C反应蛋白（CRP）的关系。 方法 检测急诊病房收治的308例患者的血常规、血生化及血清25羟维生素D[25（OH）D]等指标;根据病情将患者分为感染组和非感染组，比较两组患者的相关指标，并对感染组患者的血清25（OH）D与CRP水平进行相关性研究。 结果 308例患者中有175例为感染患者，主要为肺部感染。25（OH）D在感染组和非感染组中的水平分别为[13.0（9.0）]μg/L和[15.0（10.0）]μg/L，两者比较存在统计学差异（P<0.05）。但感染患者血清25（OH）D和CRP水平无明显相关性。不同感染部位的患者也分别进行两者的相关性分析，未发现显著的线性相关性。 结论 维生素D缺乏与反映炎症强弱的CRP并不相关，对于病情严重程度无提示作用。

[关键词] 维生素D;C反应蛋白;25-羟维生素D;感染

[中图分类号] R459.7          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2019）30-0023-04

Relationship between vitamin D and CRP in infected patients

ZHENG Pingping   WANG Fang   CHEN Liangmin   FANG Jinyan   ZHAN Jianwei

Department of Emergency， Hangzhou First People's Hospital， Hangzhou   310006， China

[Abstract] Objective To investigate the relationship between vitamin D and C-reactive protein（CRP） in infected patients. Methods The blood routine， blood biochemistry and serum 25-hydroxyvitamin D [25（OH）D] and other indicators of 308 patients admitted to the emergency ward were detected. According to the illness condition， the patients were divided into the infected group and the non-infected group. The related indicators of the two groups were compared， and the correlational study between the serum 25（OH）D level and the CRP level of the infected group was conducted. Results Of the 308 patients， 175 patients were infected， mainly with pulmonary infection. The levels of 25（OH）D in the infected and non-infected groups were[13.0（9.0）] μg/L and [15.0（10.0）] μg/L， respectively， with statistical difference （P<0.05）. However， there was no significant correlation between the serum 25（OH）D level and the CRP level in the infected patients. The correlation analysis between the patients with different infection sites was also conducted and no significant linear correlation was found. Conclusion Vitamin D deficiency is not related to CRP， the indicator of inflammation degree， and has no indication on the severity of disease.

[Key words] Vitamin D; C-reactive protein; 25-hydroxyvitamin D; Infection

維生素D是人体生长发育所必需的一种维生素，它由皮肤在紫外线照射下合成，或通过饮食吸收。维生素D及其代谢物的主要生理作用是促进钙和磷在肠道中吸收，并抑制甲状旁腺素释放，维持血钙和磷水平正常，进而保证骨骼健康和神经肌肉功能正常[1]。近年来维生素D的骨骼外作用也被广泛研究和认同，较多的研究认为维生素D缺乏可导致感染风险增加，尤其是呼吸道感染[2]。C反应蛋白（C-reactive protein， CRP）是另一种与感染密切相关的蛋白，它由肝脏合成，在病毒、细菌和真菌感染或其他非感染的炎症反应情况下可迅速升高[3-5]。CRP的升高不仅对严重感染有早期提示作用，同时也反映感染的严重程度。CRP作为心血管的危险因素与维生素D的关系已有较多研究[6-7]。但在感染患者中两者相关性报道较少。本文通过研究两者相关性，探讨维生素D在感染疾病中的作用，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

随机选取2018年1～12月我院急诊病房收治的308例患者，其中男163例（52.9%），女145例（47.1%）;研究对象的平均年龄（65.3±18.1）岁，年龄最小14岁，最大98岁;根据入院诊断中是否存在感染相关诊断，将研究对象分为感染组及非感染组，308例患者中175例入院时存在感染，主要为肺部感染[120（68.6%）]，其他包括泌尿系感染[23（13.1%）]、皮肤软组织感染[15（8.6%）]及腹腔感染[17（9.7%）]，平均年龄（67.5±15.9）岁，其中男82例，女93例。非感染组患者主要为2型糖尿病、急性脑梗死及创伤患者等，共133例，男81例，女52例，平均年龄（62.6±19.5）岁，两组年龄、性别比较无明显统计学差异（P>0.05）。

纳入标准：年龄≥14岁。入院时患者或家属签署知情同意书。

排除标准：排除存在严重心肝肾疾病的患者，有高钙血症或有高钙血症的风险增加疾病（如转移性癌、结节病、多发性骨髓瘤、原发性甲状旁腺功能亢进）患者及正在接受维生素D补充治疗的患者。

1.2 方法

收集患者的基本信息包括性别、年龄、主要诊断，相关疾病病史，如高血压、糖尿病、冠心病等。患者入院当天或第2天抽血进行血常规、血生化及血清25羟维生素D[25（OH）D]、甲状腺功能等指标测定。根据美国内分泌学会发布的有关维生素D临床实践指南中的诊断标准定义[8]，血清25（OH）D水平>30 μg/L为维生素D充足，21～30 μg/L为维生素D不足，11～20 μg/L为维生素D轻度缺乏，5～10 μg/L为维生素D中度缺乏，<5 μg/L为维生素严重缺乏[8]。

1.3 观察指标

对感染组和非感染组患者的25（OH）D水平及CRP等指标进行比较分析，并对感染组患者的血清25（OH）D与CRP水平进行相关性研究。

1.4 统计学处理

应用SPSS 24.0统计软件，计量资料用均数±标准差（x±s）或者中位数（四分位数间距）表示，两两比较采用t检验或Mann-Whitney U检验，多组间比较采用方差分析或Kruskal-Wallis H检验;计数资料用率表示，组间采用χ2检验。通过Speaman分析法研究感染组患者血清25（OH）D与CRP水平的相关性。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组25（OH）D水平比较

本研究感染组患者的25（OH）D平均水平为[13.0（9.0）]μg/L，其中维生素D严重缺乏15例（8.6%），维生素D中度缺乏47例（26.9%），维生素D轻度缺乏81例（46.2%），维生素D不足27例（15.4%），维生素D充足5例（2.9%）。非感染组患者的25（OH）D平均水平为[15.0（10.0）]μg/L，124例（93.2%）患者均存在维生素D不足或缺乏情况。感染患者的25（OH）D水平低于非感染患者，且差异存在统计学意义（P<0.05）。

2.2兩组患者相关指标比较

感染组患者和非感染组患者的相关指标比较见表1。两组患者的年龄及性别无明显差异。感染组的白细胞水平[8.20（5.42）×109/L vs 6.30（2.85）×109/L]和CRP水平[69.8（103.1） vs 4.0（9.5）mg/L]显著高于非感染组（P<0.05）。感染患者的的25（OH）D水平低于非感染组患者，且差异存在统计学意义（P<0.05）。

2.3血清25（OH）D和CRP水平的相关性研究

感染组患者通过Speaman分析，血清25（OH）D和CRP水平无明显相关性（r=0.076，P=0.323）。不同感染部位的患者也分别进行两者的相关性分析，未发现显著的线性相关性（腹腔感染 r=-0.455，P=0.067;皮肤软组织感染r=-0.095，P=0.737;泌尿道感染r=0.134，P=0.541;肺部感染r=0.079，P=0.393）。

3 讨论

维生素D在钙磷代谢和骨骼健康中的重要作用已被广泛认可。它在体内经25羟化酶的催化合成25（OH）D，是体内的主要贮存形式。25（OH）D再经肾2次羟化酶催化后，生成具有活性的1，25（OH）2D3，是体内维生素D的主要活性代谢物，与组织中广泛存在的维生素D受体结合，发挥激素样作用。维生素D这种生物学效应对肌肉、心血管、代谢、免疫、肿瘤发生和感染等多方面均有重要的影响[9]。有研究也表明合适的维生素D水平可能有助于预防多种疾病，包括感染、心血管疾病、糖尿病和肺部肿瘤等[10-11]。

因呼吸感染为脓毒症的主要原因，关于维生素D与感染的研究较多集中于呼吸道感染。25（OH）D为外周循环中最丰富的维生素D代谢物，常作为研究指标。Sabetta JR等[12]进行的一项前瞻性队列研究显示，血清25（OH）D浓度高于38 μg/L的人群，其急性上呼吸道感染的发病率显著降低，提示较低水平的25（OH）D可能使社区获得性肺炎的发生风险增高[13]。同样本研究感染患者中，肺部为主要感染部位（68.6%），包括社区获得性肺炎、慢性阻塞性肺病急性发作等。与非感染组患者相比，感染组患者25（OH）D水平较低。这些研究提示维生素D 对感染可能有预防保护作用。多数认为这可能与维生素D的免疫调节作用相关[2]。维生素D受体分布在几乎所有的免疫细胞上，包括激活的CD4+和CD8+ T细胞、B细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和树突细胞等。这些细胞参与人体内的固有免疫和适应免疫。随着研究的深入，概括来说，维生素D的作用就是在促进固有免疫的同时调节适应性免疫。在适应性免疫方面，维生素D影响B细胞和T细胞的增殖和分化，并调节免疫球蛋白的产生，但是否对感染及脓毒症有保护作用尚有争论[14-15]。维生素D对固有免疫的促进作用有多个方面。研究发现1，25（OH）2D3可下调单核细胞识别脂多糖（由革兰阴性菌产生，是全身炎症反应的有力刺激物）的TOLL样受体[16]，同时减少肿瘤坏死因子和组织因子的产生，进而抑制炎症的发生。维生素D还可以抑制内皮细胞产生炎症因子，如IL-6、IL-8[17]。固有免疫的另一重要组成部分抗菌肽是近年来研究的热点。抗菌肽一旦进入噬菌体，就会通过增加细菌细胞膜通透性来杀灭细菌。维生素D被证明参与该过程，它能使抗菌肽的产生增加，并诱导其在中性粒细胞和单核细胞中表达[18]，增加其对细胞的吞噬能力，减少促炎因子的产生，抑制感染。此外维生素D的缺乏可能导致肌肉功能下降（如膈肌和肋间肌），从而减弱呼吸道清除分泌物能力，增加呼吸道感染的风险。维生素D在肺部疾病研究较多的另一个原因是肺部正常支气管上皮细胞中有大量催化酶CYP27B1和CYP24A1表达，两者通过各自调节机制维持1，25（OH）2D3的正常平衡状态，提示维生素D在肺部健康中有重要作用。这也使越来越多的研究开始关注维生素D与肺肿瘤的关系，Kong J等[19]研究显示上述两种酶的基因多态性与非小细胞肺癌患者的存活有相关性，维生素D的受体表达可通过肺小细胞肺癌上皮间质转化参与非小细胞癌的浸润转移[20]，因而推测维生素D或许还有抑制肺癌的作用。

值得注意的是，本研究中感染組患者和非感染组患者的维生素D水平的差异虽有统计学意义，但两组中位数仅有略微差距[13.0（9.0） vs 15.0（10.0）μg/L]。另外本研究显示血清25（OH）D和CRP水平无明显相关性，不同感染部位的患者也分别进行两者的相关性分析，未发现显著的线性相关性。这可能提示25（OH）D或许可以预防感染的发生，但其水平与炎症反应强弱不一定相关。

早前关于维生素D和CRP 的研究主要关注非感染患者。Ashraf AP等[7]研究CRP作为心血管疾病的危险因子与25（OH）D在健康人群中的关系，显示CRP与25（OH）D水平呈负相关。补充维生素D 能够显著降低非感染患者的CRP水平[21]，对心血管有保护作用。但对于感染患者，两者关系并无相关报道。感染疾病的临床严重性和死亡风险其实与患者免疫反应的强弱相关，而不仅仅由病原体决定。相较健康人群或无症状人群，感染患者尤其是脓毒症患者的免疫反应更为复杂，维生素D在其中的作用可能受其他多种因素的影响。因此维生素D水平并不能决定炎症反应的强弱，进而提示病情的严重程度和预后。一些研究也支持这项观点：Alakokko TI等[22]研究发现维生素D的缺乏与脓毒症和脓毒性休克患者预后并不相关;另一项随机双盲试验也显示，给ICU住院的危重症患者补充维生素D并未改善他们的临床状况和死亡率[23]。但是一些对儿童和婴幼儿的研究认为[24]维生素D水平可以反映肺炎病情的严重程度，且可影响治疗的临床疗效。这可能与研究对象的不同有关。儿童和婴幼儿相较成年人来说影响疾病的严重程度和预后的因素（如糖尿病、高血压等）较少，影响维生素D水平的因素也比较单一。儿童尤其婴幼儿的呼吸系统发育不完善，维生素D缺乏导致呼吸肌力的下降，支气管纤毛运动减弱等情况对呼吸疾病发展影响较大。因此对于感染的成年患者尤其是脓毒症患者来说，维生素D水平并不能提示疾病严重程度和预后。

综上所述，维生素D的免疫调节和抗炎作用也许可减少人群尤其是儿童的感染发生[15]。感染患者中维生素D 水平与CRP无相关性，对于病情严重程度可能并无提示作用。全球维生素D不足或缺乏相当普遍，中国不同纬度城市的调查也显示人群普遍存在维生素D不足或缺乏[1]。本研究中患者的维生素D不足或缺乏同样比例较高（95.5%），因此预防性补充维生素D以提高机体免疫功能，对防治尤其是呼吸道感染疾病或肺部肿瘤等非常重要。但是对于严重感染或脓毒血症患者是否需要额外补充大剂量的维生素D以改善患者预后有待进一步研究。

[参考文献]

[1] 夏维波，章振林，林华，等.维生素D及其类似物临床应用共识[J]. 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志，2018，（1）：1-19.

[2] Kempker J，Han J，Tangpricha V，et al. Vitamin D and sepsis：An emerging relationship[J]. Dermatoendocrinol，2012，4（2）：101-108.

[3] Lobo SMA，Lobo FRM，Bota DP，et al. C-reactive protein levels correlate with mortality and organ failure in critically Ill patients[J]. Chest，2003，123（6）：2043-2049.

[4] O'Connor E，Venkatesh B，Mashongonyika C，et al. Serum procalcitonin and C-reactive protein as markers of sepsis and outcome in patients with neurotrauma and subarachnoid haemorrhage[J]. Anaesthesia and Intensive Care，2004，32（4）：465-470.

[5] Singhal KG，Gupta GD. Evaluation of C-reactive protein and tumor necrosis factor-alpha as reliable laboratory markers for early diagnosis of sepsis[J]. International Journal of Biological & Medical Research，2012，5（9）：677-685.

[6] Mastroeni S，Munasinghe L，Pham TM，et al. The effect of serum 25-Hydroxyvitamin D concentrations on elevated serum C-reactive protein concentrations in normal weight，overweight and obese participants of a preventive health program[J]. Nutrients，2016，8（11）：696.

[7] Ashraf AP，Fisher G，Alvarez J，et al. Associations of C-reactive protein to Indices of vascular health and the influence of serum 25，（OH）D status in healthy adults[J]. J NutrMetab，2012，2012，（2）：475975.

[8] Holick MF，Binkley NC，Bischoffferrari HA，et al. Evaluation，treatment，and prevention of vitamin D deficiency：An endocrine society clinical practice guideline[J]. National Guideline Clearinghouse，2012，96（7）：1911.

[9] Zittermann A，Gummert JF. Nonclassical vitamin D action[J]. Nutrients，2010，（4）：408-425.

[10] Yamshchikov A，Desai N，Blumberg H，et al. Vitamin D for treatment and prevention of infectious diseases：A systematic review of randomized controlled Trials[J]. Endocrine Practice，2009，15（5）：438-449.

[11] Sokol SI，Tsang P，Aggarwal V，et al. Vitamin D status and risk of cardiovascular events：Lessons learned via systematic review and meta-analysis[J]. Cardiology in Review，2011，19，（4）：192-201.

[12] Sabetta JR，Depetrillo P，Cipriani RJ，et al. Serum 25-hydroxyvitamin D and the incidence of acute viral respiratory tract Infections in healthy adults[J]. PLoS ONE，2010， 5（6）：e11088.1-e11088.8.

[13] Mamani M，Muceli N，Ghasemi HB，et al. Association between serum concentration of 25-hydroxyvitamin D and community-acquired pneumonia：a case-control study[J]. International Journal of General Medicine，2017，10：423-429.

[14] Jeurissen A，Van Etten E，Overbergh L，et al. Lalpha，25-Dihydroxyvitamin D3 modulates the murine antibody response to pneumococcal capsular polysaccharide sero-type 3 through IL-12[J].Eur J Immunol，2005，35（6）：1841-1848.

[15] 李慧，杜曉玲，柯为强. 儿童反复呼吸道感染与血清维生素D 水平的关系[J]. 医学理论与实践，2013，26（16）：2109-2112.

[16] Sadeghi K，Wessner B，Laggner U，et al. Vitamin D3 down-regulates monocyte TLR expression and triggers hyporesponsiveness to pathogen-associated molecular patterns[J].Eur J Immunol，2006，36（2）：361-370.

[17] Equils O，Naiki Y，Shapiro AM，et al. 1，25-Dihydroxyvitamin D inhibits lipopolysaccharide-induced immune activation in human endothelial cells[J]. ClinExpImmunol，2006，143（1）：58-64.

[18] Hewison，Martin. Antibacterial effects of vitamin D[J]. Nature Reviews Endocrinology，2011，7（8）：436.

[19] Kong J，Xu F，Qu J，et al. Genetic polymorphisms in the vitamin D pathway in relation to lung cancer risk and survival[J]. Oncotarget，2015，6（4）：2573-2582.

[20] 赖国祥，宋颖芳，郑曦，等. 维生素D受体表达与非小细胞肺癌上皮间质转化的关系及其意义[C].//中华医学会呼吸病学年会——2013第十四次全国呼吸病学学术会议论文集，2013：245-246.

[21] Chen N，Wan Z，Han SF，et al. Effect of vitamin D supplementation on the level of circulating high-sensitivity C-reactive protein：A meta-analysis of randomized controlled trials.[J]. Nutrients，2014，6（6）：2206-2216.

[22] Alakokko TI，Mutt SJ，Nisula S，et al. Vitamin D deficiency at admission is not associated with 90-day mortality in patients with severe sepsis or septic shock：Observational FINNAKI cohort study[J]. Annals of Medicine，2016，48（1-2）：1.

[23] Amrein K，Schnedl C，Holl A，et al. Effect of high-dose Vitamin D3 on hospital length of stay in critically III patients with Vitamin D deficiency[J]. JAMA：Journal of the American Medical Association，2014，312（15）：1520-1530.

[24] 陆媛，刘小滨，闫格，等. 血清25-羟基维生素D_3检测在儿童社区获得性肺炎中的应用价值[J]. 海南医学，2019， 30（3）：61-63.

（收稿日期：2019-07-10）