血浆FM、FDP和D-二聚体水平的变化在急性白血病中的临床意义

孙利 郭晓珺 王燕

[摘要] 目的 探讨纤维蛋白单体（FM）、纤维蛋白降解产物（FDP）、D-二聚体在急性白血病（AL）患者病情进展和疗效观察中的意义。 方法 应用免疫比浊法测定2016年1月～2019年6月我院收住的122例急性白血病患者，将其分为急性髓系白血病（AML组）96例（其中M3 15例）和急性淋巴细胞白血病（ALL组）26例，检测两组血浆FM、FDP、D-二聚体水平，同时检测100例健康正常者（对照组）血浆D-二聚体、FDP、FM水平。对比分析FM、FDP、D-二聚体的临床意义。 结果 与对照组相比，急性白血病患者的血浆D-二聚体、FDP、FM水平更高。ALL组低于AML组，差异有统计学意义（P<0.05）。 结论 血浆D-二聚体、FDP、FM水平可以作为评价急性白血病疗效及病情进展的潜在参考指标。

[关键词] 急性白血病;纤维蛋白单体;纤维蛋白降解产物;D-二聚体

[中图分类号] R733.71          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2019）30-0123-03

Clinical significance of changes in plasma FM， FDP and D-dimer levels in acute leukemia

SUN Li1   GUO Xiaojun2   WANG Yan1   HU Furong1   HU Yiling1   HOU Shiwen1   PAN Dongli1   XU Yuehua1  CHEN Jing1

1.Department of Clinical Laboratory，Jiaxing First Hospital in Zhejiang Province， Jiaxing   314000，China;2.Department of Hematology，Jiaxing First Hospital in Zhejiang Province，Jiaxing   314000， China

[Abstract] Objective To investigate the significance of fibrin monomer（FM）， fibrin degradation products（FDP） and D-dimer in the progression of patients with acute leukemia（AL） and observation on efficacy. Methods The immunoturbidimetric assay was used to determine 122 cases of acute leukemia who were admitted to our hospital from January 2016 to June 2019. There were 96 cases of acute myeloid leukemia AML Group， including 15 cases of M3. There were 26 cases of acute lymphoblastic leukemia ALL Group. The plasma FM， FDP， and D-dimer levels were detected. Plasma D-dimer， FDP， and FM levels were measured in 100 healthy subjects（control group）. The clinical significance of FM， FDP and D-dimer was analyzed by comparison. Results Compared with healthy subjects， the levels of plasma D-dimer， FDP， and FM were higher in the patients with acute leukemia. The ALL group was lower than that in the AML group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. Conclusion Plasma D-dimer， FDP and FM levels can be used as potential reference indicators for evaluating the efficacy of acute leukemia and disease progression.

[Key words] Acute leukemia; Fibrin monomer; Fibrin degradation products; D-dimer

急性白血病（Acute leukemia，AL）中的急性髓系白血病（Acute myeloid leukemia，AML）、急性淋巴細胞白血病（Acute lymphoblastic leukemia，ALL）是主要的两种血液系统恶性肿瘤。评价急性白血病的治疗效果，主要采用骨髓细胞形态学检查的方式。化疗药物对白细胞进行破坏，释放多种促凝物质，血液中恶性肿瘤细胞浸润和破坏[1]，各种纤溶物质被释放[2]。因此，急性白血病患者通常存在凝血系统异常、纤溶系统异常等问题[3]。D-二聚体是纤维蛋白单体（Fibrin monomer，FM）作为一种血栓形成的标志物，是活化因子ⅩⅢ交联后，纤溶酶水解，然后出现的降解产物[4]。临床中D-二聚体主要用于深静脉血栓的阴性排除。纤维蛋白降解产物（Fibrin degradation product，FDP）是纤维蛋白或纤维蛋白原（Fibrinogen，FIB）被纤维溶解酶降解的产物，是综合反映纤溶亢进的指标。D-二聚体是凝血功能增强的早期标志物，反映了凝血酶的激活，是血栓前状态的标志物。D-二聚体上升，反映活化血栓机制，新的凝血酶出现，FDP、D-二聚体生成。为探讨急性白血病中纤维蛋白单体、FDP、D-二聚体监测的临床意义，本次研究观察急性白血病中的急性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病两种的FM、FDP、D-二聚体，探讨其对于急性白血病患者的疾病进展、疗效的临床意义。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2016年1月～2019年6月我院收住的急性白血病患者。共有122例，作为观察组。纳入标准：①经过确诊，符合《血液病诊断及疗效标准》的诊断和疗效判定标准[5];②无其他肿瘤等严重疾病;③均为初诊患者。其中男70例，女52例;年龄19～71岁，平均（57.50±15.76）岁;将观察组分为AML组96例（其中M3 15例）和ALL组26例。选择同时期100例无高凝、出血、凝血谱正常者作为健康正常对照（对照组），其中男56例，女44例;年龄20～70岁，平均（56.45±12.56）岁，近期没有服药史、无肿瘤疾病、无自身免疫性疾病、无慢性疾病、感染性疾病。两组患者的一般资料，如性别、年龄等比较差异无统计意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

AML组（其中M3 15例）、ALL组于入院时取血检测，对照组体检时采集空腹静脉血，采用免疫比浊法检测FM、FDP、D-二聚体指标，抽取静脉血，用枸橼酸钠溶液抗凝，混匀后离心10 min，3000 r/min，使用法国STAGO Compact全自动血凝分析仪和试剂，进行检测。

1.3 统计学分析

采用SPSS 19.0统计学软件进行分析。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

入院时AML组、ALL组的FM、FDP和D-二聚体水平均高于正常对照组，差异有统计学意义（P<0.05），ALL组FM、FDP、D-二聚体水平均明显低于AML组，差异有统计学意义（P均<0.05）。见表1。

3 讨论

初发急性白血病患者大部分存在凝血功能异常的问题，机体凝血功能的改变，与病情变化有密切的关系。周围组织由于肿瘤细胞的转移、侵袭等作用，改变凝血机制，导致出血或者高凝的状态。同时，肿瘤细胞的表型和活性，也会受到凝血功能改变的影响。因此肿瘤细胞浸润，甚至转移向其他部位[6]。肿瘤细胞的纤溶亢进程度，决定着浸润能力[7]。血液系统恶性疾病患者的重要特征是纤溶系统异常[8]。出血是血液系统恶性肿瘤的常见临床症状。白血病患者往往存在出血、凝血活化或纤溶亢进倾向，血浆D-二聚体、FDP、FM是凝血和纤溶系统的常用指标。临床中深静脉血栓的阴性排除标志物，使用D-二聚体[9]。D-二聚体是交联纤维蛋白降解后的产物，D-二聚体水平上升，提示纤溶系统、凝血机制被激活。也说明机体发生继发纤溶，也就是血栓生成的后期。FM是凝血功能增强的早期分子标志物，反映了凝血酶的活性，FM上升，提示凝血系统被激活[10]，反映纤溶亢进。FIB或者纤维蛋白，被纤维溶解酶降解的产物是FDP。纤维蛋白（原）降解产物主要反映纤维蛋白溶解功能。检测D-二聚体、FM、FDP，可以很好地对目前机体的凝血状态进行评估。

本次研究结果显示，入院时AML组、ALL组患者的血浆FM、FDP、D-二聚体水平高于正常对照组（P<0.05），ALL组与AML组比较，差异有统计学意义（P<0.05），。提示急性白血病患者在初诊和治疗者中无效或疗效不佳患者中体内存在显著凝血活化、活性增强或继发纤溶亢进的情况。总体AML组中血浆FM、FDP、D-二聚体水平高于ALL组（P<0.05）。AML和ALL化疗1个疗程后，我们取AML82例、ALL13例、M315例治疗好转、缓解的患者，前后测定，结果进行比较，血浆FM、FDP、D-二聚体水平显著下降，差异有统计学意义（P<0.05），提示大部分患者随着病情缓解、好转，FM、FDP、D-二聚体逐渐下降，或降至正常范围。经化疗后体内凝血和纤溶系统异常得到了纠正。但有15例未缓解者（组），治疗效果差、或病情加重的未缓解患者中，治疗后FM、FDP、D-二聚体未下降或反而升高。与ALL组、正常对照组比较有显著差异（P<0.05）。现凝血活化或继发纤溶亢进的现象，患者中的FM、FDP、D-二聚体水平变化，一定程度上能反映出急性白血病患者病情变化的情况。近期研究表明当白血病患者治疗耐药或复发时FDP、D-二聚体会升高，一定程度上反映治疗无效、病情加重或死亡而升高，希望进一步研究、探索更加有效的、可靠的数据，评估急性白血病的疗效及预后。

急性白血病是一种恶性疾病，克隆性起源于很早期的祖细胞，或者多能干细胞突变，导致造血系统恶性肿瘤。由于环境污染等因素，白血病发病率有上升的趋势，我国急性白血病的发病率高达 0.03‰。急性白血病的主要特点是细胞分化成熟障碍、白血病细胞大量异常增生等，严重威胁患者的生命健康。急性白血病起病骤急，或者缓慢，临床表现有肝、脾、淋巴结肿大，骨关节痛，出血、贫血、发热等，浸润全身其他脏器，也有其他表现。在整个病程中，患者有不同程度的出血，如牙龈出血、瘀斑、皮肤出血点等，严重者甚至出现各种泌尿系出血、呼吸道出血、消化道出血等。视网膜出血会降低视力，甚至出现失明。如果颅内出血，容易导致死亡。出血是血液系统恶性肿瘤的常见临床症状，白血病患者常有不同程度的出血倾向，血液系统恶性疾病的重要特征是纤溶系统异常，常用的凝血和纤溶系统指标有FDP、D-D、FM等。由于白血病细胞浸润血管壁，促凝物质的大量释放，血小板水平下降，机体处于高凝状态，容易出现纤溶亢进，威胁患者的生命。通常采用骨髓细胞的形态学检查，评估判断患者的治疗效果及病情进展。但骨髓细胞形态学检查属于有创检查，影响依从性。

纤维蛋白降解产物（FDP）提示机体的纤溶系统激活的状态，是机体纤溶亢进时，在纤溶酶的作用下，血液循环中纤维蛋白原或者纤维蛋白被分解所产生的降解产物。由于恶性肿瘤、高凝状态导致继发性纤溶亢进，纤维蛋白降解产物含量明显上升。原发性纤溶亢进时，纤维蛋白降解产物也上升。纤维蛋白单体（FM）是凝血活化的早期标志。纤维蛋白单体反映机体的一个高凝状态，提示凝血酶的活性。纤维蛋白单体是凝血酶脱掉纤维蛋白原肽A与肽B。血栓发生的早期标志物往往使用纤维蛋白单体。正常人血液中不存在纤维蛋白单体，或者仅有微量的纤维蛋白单体。患者血液中有大量的凝血酶生成，纤维蛋白原转换为纤维蛋白，活化凝血机制，纤溶酶由血管内皮细胞释放，激活纤溶系统，产生特异性的降解产物D-二聚体。人体最重要的抗凝系统之一是纤维蛋白溶解系统，纤溶酶抑制物、纤溶酶、纤溶酶原激活剂、纤溶酶原是其主要组成部分。在凝血过程中，凝血酶水解纤维蛋白原，纤维蛋白肽A和肽B从中释放。可溶性纤维蛋白单体聚合物，由可溶性纤维蛋白单体形成，经过钙离子、凝血因子ⅩⅢa作用，形成纤维蛋白，血液凝固。D-二聚体是一种特异性纤维蛋白降解产物，在纤溶酶的作用下，交联纖维蛋白产生D-二聚体。D-二聚体作为一种特异性的指标，反映了继发性纤溶的存在。患者体内存在高凝状态，继发性纤溶亢进，D-二聚体上升。大量的纤维蛋白降解，也会增加D-二聚体。D-二聚体水平可以帮助鉴别诊断继发性纤溶、原发性纤溶，对体内有无血栓形成进行判断。

急性白血病患者存在纤溶功能、凝血功能异常的原因是多方面的，异常增殖的白血病细胞，损伤血管内皮细胞，大量纤溶酶原激活物被释放，导致继发性纤溶亢进。由于自身免疫机制的作用，释放大量促凝物质，使体内凝血-纤溶系统激活。大多数患者伴有不同程度的感染，加重血管内皮细胞的损伤。弹性蛋白酶、炎性因子可由白血病细胞自身分泌，降低纤溶系统有效抑制物水平。在化疗药物的作用下，促凝物质从机体中释放，使凝血纤溶系统激活。大部分急性白血病患者存在凝血功能异常。凝血功能的改变，与患者病情变化有密切的关系。纤溶亢进程度决定肿瘤细胞的浸润能力。凝血功能的改变，会使肿瘤细胞在局部增殖、浸润、转移，肿瘤细胞的表型和活性受到影响。

综上所述，动态监测急性白血病患者的纤维蛋白单体（FM）、血浆纤维蛋白原降解产物（FDP）、D-二聚体（D-D），有利于病情的判断及预后评估，具有重要的参考价值。因此，当出现纤维蛋白单体（FM）、血浆纤维蛋白原降解产物（FDP）、D-二聚体（D-D）的水平明显上升，需要高度重视，及早发现和诊断，积极进行治疗。

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（收稿日期：2019-07-17）