地黄叶总苷联合替米沙坦对糖尿病肾病患者蛋白尿的影响

刘俊平 梁芳

[摘要] 目的 观察地黄叶总苷联合替米沙坦治疗糖尿病肾病蛋白尿的疗效。 方法 将我院确诊为为糖尿病肾病的患者82例，随机分为四组，分别为A组（单纯胰岛素治疗）、B组（胰岛素+地黄叶总苷治疗）、C组（胰岛素+替米沙坦治疗）和D组（胰岛素+地黄叶总苷联合替米沙坦治疗），随访3个月。观察四种治疗方案对糖尿病肾病患者蛋白尿的控制情况及肾功能的变化。 结果 地黄叶总苷联合替米沙坦治疗组蛋白尿的控制情况明显优于单用地黄叶总苷或者单用替米沙坦治疗组，差异有统计学意义（P<0.05）;四种治疗方法对肾功能基本没有影响，无统计学差异（P>0.05）。 结论 地黄叶总苷联合替米沙坦可显著降低糖尿病肾病患者蛋白尿水平，因此，地黄叶总苷可能成为一种糖尿病肾病治疗的新手段。

[关键词] 糖尿病肾病;蛋白尿;地黄叶总苷;替米沙坦

[中图分类号] R587.2;R692.9          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2019）30-0096-04

Effect of total glucosides of yellow leaves combined with telmisartan on proteinuria in patients with diabetic nephropathy

LIU Junping1   LIANG Fang2

1.Department of Nephrology， Fenyang Hospital of Shanxi Province， Fenyang   032200， China; 2.Department of Geriatrics， the First Hospital of Shanxi Medical University， Taiyuan   030001，China

[Abstract] Objective To observe the efficacy of total glucosides of yellow leaves combined with telmisartan in the treatment of diabetic nephropathy with proteinuria. Methods 82 patients diagnosed with diabetic nephropathy in our hospital were randomly divided into four groups. The group A was treated with simple insulin treatment. The group B was treated with insulin+total glucosides of yellow leaves. The group C was treated with insulin+telmisartan. The group D was treated with insulin+total glucosides of yellow leaves combined with telmisartan. The patients were followed up for 3 months. The control of proteinuria and the changes of renal function in patients with diabetic nephropathy by four treatment regimens were compared. Results The control of proteinuria in the total glucosides of yellow leaves combined with telmisartan group was significantly better than that of total glucosides or telmisartan alone group （P<0.05）. The four treatment methods had no effect on renal function， and there was no statistical difference （P>0.05）. Conclusion The total glucosides of yellow leaves combined with telmisartan can significantly reduce the proteinuria level in patients with diabetic nephropathy. Therefore， total glucosides of yellow leaves may become a new treatment for diabetic nephropathy.

[Key words] Diabetic nephropathy; Proteinuria; Total glucosides of yellow leaves; Telmisartan

糖尿病腎病（Diabetic nephropathy，DN）是糖尿病最主要的微血管并发症之一，是现今世界上公认的终末期肾脏病进入肾脏替代治疗最常见的病种之一。无论1型糖尿病还是2型糖尿病，糖尿病肾病一旦进展至显性蛋白尿，则可能很快恶化，进入肾脏替代治疗;糖尿病肾病的发病机制复杂，目前尚无特异性疗法，因此，积极探寻糖尿病肾病有效的治疗手段显得尤为重要。本文在常规使用胰岛素降糖治疗的基础上，使用地黄叶总苷联合替米沙坦治疗糖尿病肾病患者，与单用地黄叶总苷或者替米沙坦或仅使用胰岛素控制血糖的患者相比较，观察其治疗效果。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年1月～2019年1月我院临床确诊为糖尿病肾病患者，所有患者的肾小球滤过率eGFR（使用简化MDRD方程计算肾小球滤过率eGFR）为（69.15±12.86）mL/min/1.73 m2，年龄40～75岁，24 h尿蛋白定量2.0～5.5 g/24 h，血压波动于140/90 mmHg，其中男48例，女34例，共82例患者。将入组患者随机分为四组：A组（单纯胰岛素治疗）19例，B组（胰岛素+地黄叶总苷治疗）21例，C组（胰岛素+替米沙坦治疗）22例，D组（胰岛素+地黄叶总苷联合替米沙坦治疗）20例，随访3个月;四组患者在使用胰岛素控制血糖的基础上，空腹血糖波动于（6～7）mmol/L，餐后2 h血糖波动于（7～9）mmol/L;四组患者在治疗前人口学特征及临床资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

1.2方法

四组患者均在使用胰岛素降血糖的基础上，加用地黄叶总苷（四川美大康药业有限公司，0.2 g/粒）：用量为0.4 g，Bid，po，和或替米沙坦片（北京天衡药物研究院南阳天衡制药厂，40 mg/片）：用量为40 mg，Qd，po，3个月后评估24 h尿蛋白定量及肾功能的变化，使用基于血肌酐值计算的简化MDRD方程计算eGFR，观察治疗前后eGFR的变化。所有患者均知情此项临床试验，签署知情同意书。

1.3统计学分析

采用SPSS20.0统计学软件分析。符合正态分布的计量资料以（x±s）表示，采用单因素方差（ANOVA）分析，组间两两多重比较采用LSD法检验。每组患者治疗前后24 h尿蛋白定量及肾功能的比较采用配对t检验;计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1四组患者治疗前后24 h尿蛋白定量比较

治疗前，各组患者24 h尿蛋白定量的比较差异无统计学意义（P>0.05）;经过3个月治疗后，A组患者治疗前后24 h尿蛋白定量的变化差异无统计学意义（P>0.05），B、C、D三组患者治疗前后24 h尿蛋白定量的比较差异有统计学意义（P<0.05），A组患者与B、C、D三组患者、B组与D组、C组与D组之间的比较差异有统计学意义（P<0.05），B、C两组之间的比较差异无统计学意义（P>0.05），见表2。

2.2 四组患者治疗前后eGFR水平比较

四组患者治疗前后eGFR的比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表3。

3 讨论

糖尿病（Diabetes mellitus，DM）的患病率正随着人们生活方式的改变、老年人口数量的增加而迅速增加。据国际糖尿病联盟（IDF）统计，2015年全球糖尿病患病人数已达4.15亿，预计到2040年这一数字将达到6.42亿[1]。而糖尿病肾病（DN）是DM最常见的微血管并发症之一，是当今世界上公认的终末期肾脏病（ESRD）最常见的致病原因。2016 年，北京大学第一医院赵明辉教授等多中心研究显示，我国DN的数量已经超过慢性肾小球肾炎，成为慢性肾脏病患者住院的首位病因[2]。

糖尿病肾病的治疗包括各种发病机制的干预及终末期肾衰竭的肾脏替代治疗。糖尿病史超过5年的患者，很可能在几年内很快进展为终末期肾脏病的肾脏替代治疗，我们的治疗目标是降低糖尿病肾病患者的蛋白尿，降低蛋白尿对肾脏的损害作用，尽可能延长患者进入肾脏替代治疗的时间。因此，寻求一种有效的肾脏替代治疗前DN的治疗手段，具有重要的临床意义。

糖尿病肾病的发病机制有多种学说，除遗传因素及糖代谢障碍外，目前认为天然免疫中补体系统和模式识别受体之间的复杂交互作用网络，以及单核、巨噬细胞、粘附分子、炎症因子等均可能参与其致病机制。DN的主要病理变化是肾小球基底膜增厚，基质增生，形成典型的K-W结节，微量白蛋白尿增加，足突融合，肾小球和肾小管损伤，继而导致弥漫性肾小球硬化和间质纤维化，最终发展为肾衰竭[3]。因此，除控制血糖以外，我们在积极寻求一种有效的药物，能够有效抑制糖尿病肾病的炎症反应，进而降低患者的蛋白尿，延缓糖尿病肾病病程的进展，从而达到延缓患者进入肾脏替代治疗时间的目的。

地黄叶为玄参科多年生草本植物地黄的干燥茎叶，地黄叶总苷（Total saponins from leaves of rehmannia，TLR）为以地黄叶为原料提取分离所得，其主要药效成分为毛蕊花糖苷、梓醇等苯乙醇苷类活性成分[4，5]，具有滋陰补肾、凉血活血、摄精止血之功。动物实验表明，地黄叶总苷胶囊能够降低毛细血管通透性，有抗炎、利尿消肿作用，明显降低肾毒血清肾炎大鼠的蛋白尿、升高血浆白蛋白、保护肾功能;从实验大鼠的病理变化可以看出，地黄叶总苷胶囊可减轻肾组织的病理损伤过程（包括肾小球毛细血管基底膜增厚、间质细胞浸润及纤维化、新月体的形成等）及免疫复合物IgA在肾小球系膜区的沉积[6]。

进一步的研究发现，地黄叶总苷能够通过减少肾小球系膜细胞增殖，抑制炎性介质，降低内皮素水平，有效抑制系膜细胞的增生及基质的沉积。地黄叶总苷能够抑制肾小球系膜区单核细胞的浸润，抑制系膜区单核细胞趋化蛋白（MCP-1）、转化生长因子（TGF-β1）的表达;TGF-β1的过度表达明显导致肾脏病理改变，其对肾间质纤维化的发生起着促进作用，可诱导内皮素、血小板活化因子释放，经过一系列方式造成肾小管损伤[7]，故能显著降低IgA肾病模型小鼠的尿蛋白[6，8]。

研究显示，地黄叶总苷也具有人体免疫系统调控作用和免疫抑制活性，可增强溶血素和纤维蛋白原，对机体的非特异性免疫功能具有增强作用[9]。临床试验也证实，地黄叶总苷胶囊能明显降低慢性肾小球肾炎患者尿蛋白及血尿水平，能明显改善其慢性肾炎的症状，如面色无华、少气懒言、五心烦热、腰困、水肿等，同时具有较好的安全性，对患者的血压无明显影响。因此，地黄叶总苷已被用于慢性肾小球肾炎轻症等多种肾脏疾病的临床治疗[10]。

葛永纯等[11]的一项前瞻性研究证实，采用雷公藤多苷可以降低 DN 临床期患者的蛋白尿，延缓肾脏病进展。其机制主要与雷公藤多苷免疫抑制、抗炎和足细胞保护有关。刘高虹[12]等认为，地黄叶总苷胶囊能有效减轻 DN 临床期患者蛋白尿，升高血清白蛋白水平，改善血液的高凝状态，产生很好的肾脏保护作用。

血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂是一类降压药，其能够通过阻滞血管紧张素Ⅱ受体亚型AT1，有效阻断血管紧张素Ⅱ的血管收缩、水钠潴留作用，从而降低系统血压;同时，扩张肾小球的出球小动脉大于入球小动脉，降低肾小球内高压力、高灌注、高滤过，降低蛋白尿;阻断血管紧张素Ⅱ的作用进而抑制肾小球系膜细胞的增殖和细胞外基质的积聚，从而延缓肾功能的恶化;林子桐等[13]认为，临床上采用奥美沙坦酯治疗糖尿病肾病患者，可以显著减弱血管紧张素Ⅱ介导的氧化应激和炎症反应，显著降低蛋白尿的水平;替米沙坦是一种血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，对肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）起到阻滞作用，可以明显降低外周血管阻力，降低血压;同时，替米沙坦还可改善肾脏病理变化，减少炎症细胞浸润[14]，该药物的半衰期较长，能够在24 h内持续降低血压[15]。能够降低糖尿病肾病患者的系统血压及蛋白尿水平，延缓糖尿病肾病患者的肾小球滤过率的下降。

本研究发现，单纯使用胰岛素控制血糖治疗，对蛋白尿的控制是有限的，使用地黄叶总苷和替米沙坦治疗，均能够有效降低糖尿病肾病患者的蛋白尿，但两者降蛋白的效果没有统计学差异，说明地黄叶总苷与替米沙坦有同等程度地降低蛋白尿的作用;地黄叶总苷联合替米沙坦治疗，能大大地降低患者蛋白尿水平（P<0.000），说明地黄叶总苷与替米沙坦联合用于糖尿病肾病患者，对蛋白尿的下降有协同作用。本研究发现四组患者治疗前后肾功能没有发生明显变化（P>0.05），可能与随访时间短有关系。

总之，在临床治疗中发现，地黄叶总苷能够与替米沙坦同等程度地降低DN患者的蛋白尿水平，而地黄叶总苷具有抗炎作用，推测地黄叶总苷降低糖尿病肾病患者的蛋白尿，可能是通过抑制糖尿病肾病的炎症反应，从而抑制糖尿病肾病患者的尿蛋白，而对肾功能没有影响，原因可能是由于纳入的样本量少，随访时间短，可能随着时间的进展，对蛋白尿的控制、肾功能的改善作用会显著表现出来，但具体的降蛋白机制还需要進一步的动物实验证实。

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（收稿日期：2019-07-04）