子宫内膜非典型增生行全子宫切除术159例临床分析

聂明月，叶红

子宫内膜癌（endometrial cancer，EC）是妇科常见的恶性肿瘤，子宫内膜非典型增生（atypical endometrial hyperplasia，AEH）属于EC的癌前病变，主要表现为腺体结构、腺体和间质比例的改变。AEH与EC患者均可表现为异常子宫出血，确诊需依靠病理诊断。约29%的AEH可能进展为高分化EC，AEH患者同时合并EC的比例高达20%～50%[1]。AEH与EC有时鉴别困难，但两者存在性质上的差异，治疗方法及预后也不同，临床上需要区别对待，EC患者漏诊后将导致手术范围的不足。本研究通过回顾性分析经诊刮或宫腔镜下子宫内膜活检病理诊断的AEH患者行全子宫切除术后的临床资料，分析AEH术后确诊为EC的比例及术后病理升级的高危因素，旨在为AEH患者个体化治疗方案的确定提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2015年1月—2018年12月因异常子宫出血或超声提示宫内异常回声就诊于首都医科大学附属北京妇产医院（我院），并于术前经诊刮或宫腔镜下子宫内膜活检病理诊断为AEH后行全子宫切除术的159例患者，收集患者的临床资料及术后病理结果。患者平均年龄（48.21±5.62）岁，平均体质量指数（body mass index，BMI）为（26.52±2.98）kg/m2，其中绝经者18例，超声提示子宫内膜血流信号异常（如部分内膜血流异常丰富，与肌层分界不清，存在低阻力动脉频谱）者42例，合并高血压者47例，合并糖尿病者14例，合并乳腺癌者2例，一级亲属有肿瘤家族史者20例。15例患者术前通过诊刮内膜取样，144例患者通过宫腔镜手术取样。

1.2 方法研究对象行腹腔镜下全子宫切除术±双附件切除术。收集患者的临床资料，如年龄、BMI、绝经情况、孕产次、合并症、肿瘤家族史等。按照术后病理情况分为非EC组（包括未见明显异常、不伴有细胞非典型性的子宫内膜增生症、非典型息肉性腺肌瘤及AEH）和EC组，分析其术后病理升级的高危因素。

1.3 术后子宫内膜增生的诊断按照2014年世界卫生组织（WHO）对子宫内膜增生症的修订分类，按照细胞是否存在非典型性分为两类：①子宫内膜增生不伴非典型增生；②子宫内膜非典型增生[2]。

1.4 统计学方法采用SPSS 18.0软件进行统计分析。定量资料用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；定性资料用例数（百分比）表示，组间比较采用χ2检验；采用Logistic回归分析AEH患者全子宫切除术后病理升级为EC的危险因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者一般情况比较全子宫切除术后病理升级为EC者25例（15.7%），未升级者134例（84.3%）。结果显示，2 组患者肥胖（BMI≥28.0 kg/m2）、绝经、异常子宫内膜血流信号及糖尿病发生率差异均有统计学意义（P＜0.05）；2组间年龄、孕次、产次、子宫内膜厚度、取样与手术间隔、高血压、肿瘤家族史及内膜取样方法差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

2.2 术后病理升级的多因素分析将2组患者一般情况比较差异有统计学意义的指标纳入多因素Logistic回归分析，结果显示，肥胖（OR=3.196，95%CI：1.147～8.902，P=0.026）及糖尿病（OR=3.866，95%CI：1.019～14.673，P=0.047）是 AEH 患者全子宫切除术后病理升级为EC的危险因素，见表2。

2.3 术后病理结果及处理159例AEH患者中，全子宫切除术后石蜡病理提示未见明显异常者11例，不伴有细胞非典型性的子宫内膜增生症31例，非典型息肉性腺肌瘤11例，仍为AEH者81例（其中2例合并乳腺癌），EC 25例（其中ⅠA期23例、ⅠB期2例；高分化18例、中分化5例、低分化2例）。15例二次手术的患者中，9例患者行补充分期手术，6例患者行双侧卵巢切除术；10例已行全子宫+双附件切除术者未合并影响预后的高危因素（如低分化、特殊病理类型、深肌层浸润、宫颈间质浸润、淋巴结转移），术后严密随访中，未行其他治疗；2例患者二次手术后辅助放疗。二次手术者，术后病理均为阴性。

3 讨论

3.1 AEH患者术后病理提示EC的可能原因EC是女性生殖系统常见的三大恶性肿瘤之一，而AEH患者行全子宫切除术后病理可能升级为EC。在本研究中，15.7%的AEH经全子宫切除术后病理证实为EC。分析其原因，可能有以下几点。

3.1.1 病灶特点及取材因素 AEH病灶分布特点为局灶性或多灶性分布，周围组织多合并子宫内膜增生症不伴非典型增生的内膜及正常内膜组织。目前AEH的诊断主要依靠子宫内膜活检及诊刮取材后进行病理诊断，若取材时未取到EC病变部位，则有可能导致漏诊的发生。Taraboanta等[3]数据显示，在1 677例子宫切除后病理证实为AEH或EC的标本中，有172例（10.3%）术前病理提示为良性病变或无充分恶性证据。取材方式同样可能对诊断产生影响。诊刮术受人为因素影响，可能发生漏刮及刮宫不全，两侧宫角是较常漏刮的部位。宫腔镜检查后行子宫内膜活检在直视下进行取材，能够直接观察宫腔内病变的区域，了解病变表面有无异常血管增生，宫颈管有无受累等情况，直接针对病变部位留取标本，较盲刮更具优势。但若病变局灶且早期，临床医师肉眼识别困难，则可能导致该区域未被活检。以上因素都可能致使EC漏诊的发生。一项纳入27项研究共1 106例AEH患者的Meta分析结果显示，在术前诊断为AEH的患者中，子宫切除术后证实漏诊EC的342例患者中32.7%为诊刮取材，45.3%为宫腔镜活检取材，但差异无统计学意义（P=0.06）[4]。在本研究中，两种取材方式导致的诊断差异亦无统计学意义，提示EC漏诊的发生可能受多种因素共同作用。

表1 2组患者一般情况比较

表2 全子宫切除术后病理升级的多因素Logistic回归分析

3.1.2 病理诊断因素 子宫内膜组织在激素作用下发生周期性变化，在各种内源性和外源性因素的混杂作用下可出现多种组织学表现。AEH可表现为腺体拥挤、常呈背靠背分布，间质稀少，细胞具有异型性；EC腺体密集、紊乱，可共壁、搭桥，存在明显间质反应如成纤维细胞增生、淋巴细胞浸润及腺上皮坏死等[5]。病理学诊断并非完全客观，加之取材标本有限，AEH与高分化EC有时存在鉴别困难。不同病理学医师之间、同一医师在不同时间重复观察标本都有可能作出不同判断，因此可重复性较差。

对于疑似EC的患者，术中冰冻病理检查可能有助于了解病理分级、组织学类型及病变程度等信息，从而指导手术范围。但受各种因素的影响，其可靠性尚存争议。国内的研究显示，冰冻病理在EC G1期的准确率为57.4%，在G2期的准确率为45.3%，在G3期准确率为100%[6]。一项国外的数据显示，冰冻病理与术后石蜡病理的符合率达85.2%，EC的漏诊率为14%，过度诊断率为0.8%[7]。各研究数据波动范围较大，术中冰冻病理存在一定的局限性，对于漏诊和过度诊断的患者仍存在二次手术及手术范围过大的可能，其准确性尚待进一步提高。因此，本研究涉及的患者术中未行冰冻病理检查。

3.2 AEH合并EC的高危因素EC公认的高危因素包括：肥胖、糖尿病、高血压、不孕或不育、绝经延迟及无排卵性疾病等。AEH是EC的癌前病变，其并发EC的危险因素不甚明确，可能包括以下几点：

3.2.1 肥胖 在我国，BMI≥28.0 kg/m2即为肥胖。Matsuo等[8]研究提到，肥胖者体内脂肪含量过多，脂肪组织中的芳香化酶可促进雄烯二酮向雌酮的转化；性激素结合球蛋白水平较低，致使雌激素游离状态增加，子宫内膜长期受到雌激素作用而增生及发生病变。此外，脂肪因子可能通过独立于雌激素的通路影响EC的患病风险[9]。肥胖患者也易合并多囊卵巢综合征等无排卵性疾病，是EC的高危因素。研究发现，BMI每增加5 kg/m2，EC发病率即升高1.6倍，肥胖还会显著增加EC患者的死亡率[10]。Wise等[11]通过回顾性队列研究发现，BMI≥30 kg/m2的未绝经异常子宫出血女性发生子宫内膜复杂性增生及EC的风险是BMI为25.0～29.9 kg/m2者的4倍。在本研究中，多因素分析结果显示，肥胖是AEH患者术后病理升级为EC的危险因素，对EC的预测具有一定指导意义，与Matsuo等[8]的研究结果一致。

3.2.2 糖尿病 Matsuo等[8]研究结果还表明，糖尿病是预测AEH患者并发EC的危险因素。其原因可能是，高胰岛素状态导致胰岛素样生长因子1水平增加，影响细胞增殖与凋亡的调控，引起子宫内膜过度增生，从而促进EC的发生。本研究结果也发现糖尿病在EC组的发生率显著高于非EC组，是AEH患者术后病理升级为EC的危险因素。长时间雌激素刺激而无孕激素拮抗是导致AEH和EC的关键因素。刘林枝等[12]研究发现，伴有腹型肥胖的患者中，排除年龄、BMI、腰臀比、绝经状态等混杂因素后，高胰岛素水平是AEH及Ⅰ型EC的危险因素（OR=1.134，95%CI：1.010～1.274，P=0.033；OR=1.103，95%CI：1.012～1.201，P=0.015）。因此，临床上仅关注患者血糖水平是不够的，对胰岛素抵抗的早期识别与干预有助于预防AEH和EC的发生。而周莹等[13]的研究比较了EC组与子宫内膜增生组肥胖及糖尿病的发生情况，并未发现2组间差异有统计学意义，考虑与研究人群存在差异和样本量较小有关。

3.2.3 其他因素 AEH进展为EC是连续的病理过程。有研究认为，随着年龄的增长，AEH合并EC的风险增加，年龄是预测AEH患者术后病理升级的敏感指标[14]。在本研究中，非EC组与EC组平均年龄分别为（48.13±5.79）岁及（48.64±4.66）岁，差异无统计学意义。国内外研究中涉及的其他AEH合并EC的高危因素，如绝经状态、高血压、子宫内膜厚度、异常血流信号及肿瘤家族史等，在本研究中差异也无统计学意义。磁共振成像（MRI）对软组织具有较高分辨力，能够较清晰地显示病变组织，有助于术前对病灶浸润范围的判断。数据显示，MRI对EC肌层浸润深度、宫颈间质侵犯、腹膜后淋巴结转移诊断的准确度分别为71.1%、87.6%和88.1%[15]。本研究属于回顾性研究，患者术前未常规行MRI检查，对于术前病理提示AEH但MRI提示可疑EC者，术中可考虑行冰冻病理检查，提高诊断准确度，降低二次手术风险。因研究类型及样本量所限，这些问题尚需进一步研究证实。

综上所述，AEH患者易并发EC，特别是合并糖尿病及肥胖的患者。AEH与EC患者的高危因素存在重叠，临床上有时鉴别困难，但并发的EC以G1期居多，预后较好。术前应结合患者临床特点、病理特征及辅助检查结果综合评估，尽可能降低漏诊率，为患者制定个体化的治疗方案。