高强度聚焦超声消融联合GnRHa治疗子宫腺肌病的临床研究

徐锋，镡丽霞，李盼，郭清

子宫腺肌病的发病机制与子宫内膜异位症（endometriosis，EMs）相似[1]，临床上以进行性痛经加重、月经量多和贫血等症状为主。由于EMs病灶具有一定程度的侵袭性，随着病情加重会引起子宫体积增大、不孕，甚至危及生命的大出血等[2]。对于育龄期患者，手术治疗（子宫切除）并非首选方法，而病情较重的子宫腺肌病患者单纯采用保守药物 [促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）等]疗法往往仅能达到控制病情和（或）延缓子宫体积增大、缓解症状的目的[3]。近年来，使用高强度聚焦超声（high-intensity focused ultrasound，HIFU）消融治疗子宫腺肌病的方法逐步推广，该疗法能够使子宫腺肌病病灶消融从而缩小病灶体积、改善临床症状，其安全性和有效性均已被报道[4]。本研究将HIFU与GnRHa联合用于子宫腺肌病患者的治疗，并结合临床实际探讨其应用价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象将石家庄市第一医院（我院）妇产科2015年1月—2018年1月诊治的89例子宫腺肌病患者作为研究对象。纳入标准：①根据病史、查体及辅助检查诊断为子宫腺肌病；②接受超声及磁共振成像检查并由本研究人员进行病情评估适合实施HIFU消融治疗；③有保留子宫意愿，暂无生育需求；④知晓HIFU消融和GnRHa治疗的风险、后果，并签署相关知情同意；⑤由同一治疗团队采取治疗并由同一术者施术；⑥病例资料完整。排除标准：①合并子宫（宫颈）、卵巢（输卵管）恶性病变或高度怀疑潜在恶性；②处于孕期、哺乳期或月经期；③对六氟化硫和（或）相关药物过敏；④合并麻醉及手术禁忌。根据患者意愿及治疗方法，将入组病例分为2组：HIFU联合GnRHa组（41例）采用HIFU联合GnRHa治疗，单纯HIFU组（48例）仅采用HIFU消融治疗。本研究经我院伦理委员会批准。2组患者年龄、体质量指数（BMI）、病灶情况（单/多发）、病灶与子宫体积、痛经主诉疼痛分级法（Verbal Rating Scale，VRS）评分、血清血红蛋白和CA125水平比较，差异无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

1.2 方法

1.2.1 治疗前准备 完善术前常规检查。实施治疗前日下午进行肠道准备、备皮，22∶00后禁食水。治疗当日留置尿管，脱脂脱气。

1.2.2 HIFU联合GnRHa组治疗方法 仪器设备：JC-200型聚焦超声肿瘤治疗系统（重庆海扶技术有限公司）。治疗参数：发射频率0.8 MHz，功率50～400 W；采用点扫描，每次点照射 1～2 s，间隔时间 1～3 s，重复 6～12 次，层厚 5 mm，术中根据患者是否有不适主诉适当调整治疗功率大小、位置及治疗时间，治疗过程中通过机载超声实时观察病灶变化，当靶区出现明显灰度增加或团块状灰度，可明确该治疗区出现凝固性坏死，然后进行下一点的治疗，直至整个计划治疗区完全覆盖；术后1～3 d行超声及磁共振成像（MRI）检查，了解术后病灶缺血坏死情况。于治疗后初次月经第1天给予注射用醋酸亮丙瑞林微球（上海丽珠制药，国药准字H20093852）3.75 mg皮下注射，后间隔28 d用药1次，共3次。

1.2.3 单纯HIFU组治疗方法 仅采用HIFU消融治疗，方法与HIFU联合GnRHa组相同。

1.3 观察指标分别记录2组患者治疗前和治疗后随访1年的疗效指标。病灶体积和子宫体积缩小率：超声测定子宫及病灶（椭圆形）体积[长径（D1）、左右径（D2）、前后径（D3）]，体积（V）=0.523 3×D1×D2×D3；体积缩小率=（术前体积－术后体积）÷术前体积×100%。血清血红蛋白与CA125水平和痛经VRS评分标准见参考文献[5]。记录2组患者治疗后不良反应情况。

1.4 统计学方法采用SPSS 20.0软件进行统计学分析。定量资料正态分布的数据用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验；定性资料用例（%）表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

HIFU联合GnRHa组病灶体积缩小率和子宫体积缩小率均大于单纯HIFU组，差异有统计学意义（均P＜0.05）。HIFU联合GnRHa组血红蛋白水平高于单纯HIFU组，差异有统计学意义（P=0.044）。HIFU联合GnRHa组痛经VRS评分亦优于单纯HIFU组，差异有统计学意义（P=0.018）。2组患者血清CA125水平和不良反应发生率比较，差异无统计学意义（均P＞0.05），见表2。子宫腺肌病患者HIFU消融治疗前和治疗过程中病灶坏死后灰度变化的超声图像及HIFU消融治疗前后血供情况变化的MRI图像，见图1。

3 讨论

HIFU是一种无创疗法，广泛应用于实体肿瘤如肝癌和骨肉瘤的治疗等[6]。20世纪90年代起HIFU消融开始逐步应用于妇科疾病的治疗，相关报道显示，在胎盘植入、剖宫产瘢痕妊娠、子宫腺肌病等疾病患者中，HIFU消融治疗均有重要的应用价值[7]。Dueholm[8]的研究总结了669例接受HIFU治疗的子宫腺肌病患者，随访1年后有效率为88%，且痛经、月经量多症状显著改善，子宫体积缩小率为22%～54%。GnRHa是一类人工合成的激素类药物，一方面能够直接抑制卵巢功能，另一方面垂体、子宫肌层、子宫内膜等部位遍布GnRH受体（研究报道均发现GnRH-mRNA的表达[9]），GnRHa不仅通过耗尽该受体而抑制子宫内膜异位病灶生长，还可以减少子宫血供、缩减子宫体积、改善痛经和月经量增多等症状，是目前治疗子宫腺肌病常用的保守疗法。

表1 2组患者一般临床资料比较

表2 2组患者治疗后随访1年情况比较

图1 子宫腺肌病患者超声及MRI

我院使用HIFU治疗子宫腺肌病积累了大量病例，本课题组结合临床经验总结，子宫腺肌病病灶具有与正常子宫肌层组织分界不清的特征，以及单纯采用HIFU消融疗法无法在实际操作中精确的控制能量消融所有病灶，遂为进一步提高治疗有效率、改善预后，缓解痛经、出血、贫血等症状，探索HIFU联合GnRHa疗法。结果显示：与仅采用HIFU消融比较，两种方法联合治疗后子宫腺肌病患者的子宫体积缩小率和病灶体积缩小率均有提升（均P＜0.05）；术后通过GnRHa巩固治疗，患者的痛经症状缓解更加明显，贫血改善效果亦更佳（P＜0.05）。分析原因：HIFU消融治疗能够通过高能聚焦使治疗区域发生凝固性坏死，并阻断病灶周围血流供应，抑制病灶进一步发展，但这种抑制常常是暂时的，在长期雌激素刺激和内膜反复生长脱落情况下，仍有进展与复发可能[10]。因此，联合使用其他方法巩固HIFU治疗效果在理论上是可行的。Matsushima等[11]指出，目前对病情较重的育龄期或要求保留子宫的子宫腺肌病患者常用的激素治疗药物包括：前列腺素抑制剂、口服避孕药、孕激素、达那唑和GnRHa等。与其他药物相比，GnRHa通过抑制月经来潮能够进一步减少子宫血运，缩小子宫体积，保护HIFU消融治疗的成效。该方法对于子宫腺肌病引起的“球形”增大子宫疗效确切。治疗过程中引起的不良反应主要为HIFU消融引起的暂时性腹胀、盆腔或下肢放射痛、麻木以及皮肤损伤（皮下水肿等），通常对症处理或观察后能够缓解。有研究报道总结了23例使用HIFU联合GnRHa治疗的子宫腺肌病患者，发现其疗效优于单纯使用HIFU治疗，同时验证了联合GnRHa治疗的安全性[12]。

现将本研究经验与思考总结如下。首先，多项研究已对HIFU、GnRHa治疗子宫腺肌病的疗效做出肯定，但对于二者联合治疗巨大子宫以及治疗后的随访资料（1年或1年以上）报道少见[12]。笔者总结，通过不断积累HIFU消融治疗经验，并掌握MRI在治疗前后评估方法有利于实施治疗。Gong等[13]指出盆腔MRI在HIFU治疗前对病灶评估具有重要价值，不仅能更客观（较超声检查）地评估病灶大小、与毗邻器官组织关系并制定治疗计划，同时能够在一定程度上预测治疗效果、协助临床决策。其次，治疗后使用GnRHa能够使HIFU消融能量未到达的残余病灶缩小、活性丧失，从而巩固疗效；GnRHa的“假绝经”效果从子宫腺肌病发生机制角度切断其复发来源，提升病灶清除率，并减低治疗后盆腹腔粘连的风险[14]。最后，对于拟实施HIFU消融治疗的患者应严格把握治疗指征，尤其在HIFU治疗经验不丰富的医疗机构。Cheung[15]推荐仅对临床症状明显的绝经前患者实施HIFU消融治疗（绝经后首选手术切除），对于盆腔粘连、多次腹部手术史者则慎重选择该疗法，而体质量≥100 kg、腹壁厚度≥5cm者则为HIFU治疗的禁忌，该研究同时指出HIFU消融效果较好的腺肌瘤病灶病变直径为3～10cm。