血浆前清蛋白、纤维蛋白原和铁蛋白在老年胃癌实验诊断中的价值分析

强金虎

(无锡市锡山人民医院肿瘤血液科，江苏无锡 214000)

美国国立卫生研究院国家老龄化研究所将65岁及以上年龄人群定义为老年人[1]。随着全球人口老龄化的不断加深，预计从2010-2030年，65岁及以上人群的癌症发病率将增加约67%[2]。胃癌是老年人群高发人群，确诊时的中位年龄为68岁，研究指出，老年人病死率高于年轻人[3]。全球癌症数据报告显示，预计2018年胃癌新发病例约1 033 701例，死亡782 685例[4]。

胃癌的治疗通常是结合化疗，手术和放射的多模式疗法。然而，与年轻患者相比，老年患者通常具有更多的合并症和更差的表现状态，使他们无法早期确诊并及时接受最佳标准治疗。近年来，找寻胃癌诊断生物学标志物以提高胃癌筛查准确度是研究者关注的主要问题。前清蛋白(PA)由肝细胞合成，HAN等[5]指出，胃癌切除术前PA水平是评估患者手术预后的一个独立的因素，高水平的PA提示胃癌患者的总体生存率更长，提示PA水平与胃癌进展程度相关。纤维蛋白原(Fib)是反映机体血液凝固状态的重要指标。研究指出，在恶性肿瘤发生过程中，由于肿瘤细胞的浸润、转移和破坏，导致身体处于高凝状态，进而影响血浆Fib水平[6]。前期多位学者指出，铁蛋白(FER)在包括食管癌、肝癌等多种消化道肿瘤中有异常表达，而其在老年胃癌中的价值分析尚未见报道[7]。本研究通过对190例老年胃癌、138例老年慢性胃炎和200例体检健康老人血浆PA、Fib和FER进行检测，分析三者在老年胃癌中的价值。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2016年1月至2018年10月收集老年胃癌患者190例(老年胃癌组)，年龄65～83岁，中位年龄71岁，平均年龄(70.56±7.43)岁；男性128例，女性62例；腺癌174例，腺鳞癌9例，鳞癌7例；Ⅰ期33例，Ⅱ期76例，Ⅲ期65例，Ⅳ期16例；高分化65例，中分化77例，低分化48例。胃癌诊断依据《美国国立综合癌症网络第3版胃癌指南》[8]。胃癌的分期依据美国肿瘤联合会第8版[9]。同期收集老年慢性胃炎患者138例(老年慢性胃炎组)，年龄65～82岁，中位年龄73岁，平均年龄(71.21±7.86)岁；男性93例，女性45例。慢性胃炎诊断依据2018年《老年人慢性胃炎中国专家共识》[10]。收集体检健康老人200例(体检健康组)，年龄65～84岁，中位年龄72岁，平均年龄(70.97±7.44)岁；男性135例，女性65例。3组间的年龄和性别比较，差异均无统计学意义(F=1.308，P=0.351、χ2=0.001，P=1.000)，具有可比性。纳入标准：(1)均为首次确诊的老年胃癌，且未接受治疗；(2)签署知情同意书；(3)体检健康老人无胃部良恶性病史。排除标准：排除罹患其他良恶性肿瘤和自身免疫病等。

1.2样本采集与处理 采用含有枸橼酸钠抗凝剂的抗凝管用于检测Fib；采用含有肝素抗凝剂的抗凝管用于检测PA和FER。采样时间：胃癌和慢性胃炎患者接受治疗前，体检健康者来本院体检时，所有标本的采集均空腹10 h以上。所有标本以3 600×g离心力离心10 min，取上层血浆用于检测。

1.3血浆PA、Fib和FER水平检测 PA检测采用透射比浊法，检测仪器为AU5400全自动生化分析仪(日本奥林巴斯公司)，检测试剂为其配套试剂。Fib检测采用凝固法，检测仪器为RAC-120全自动凝血分析仪(深圳雷杜生命科学股份有限公司)，检测试剂为其配套试剂。FER检测采用化学发光法，检测仪器为Archetect j2000sr全自动免疫分析仪(美国亚培公司)，检测试剂为其配套试剂。

2 结 果

2.13组血浆PA、Fib和FER水平比较 3组间血浆PA、Fib和FER水平比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。与老年慢性胃炎组和体检健康组比较，老年胃癌组血浆PA水平显著降低，而Fib和FER水平显著增高，差异有统计学意义(P<0.05)。而老年慢性胃炎组和体检健康组的各指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 3组间血浆PA、Fib和FER水平比较

2.2血浆PA、Fib和FER水平与老年胃癌病理特征的关系 取老年胃癌患者血浆PA、Fib和FER水平的中位数分别为PA194.4 mg/L、Fib5.8 g/L、FER106.6 μg/L，根据>中位数和<中位数分为各高、低水平组。不同组织学类型中血浆PA、Fib和FER水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，而在分期越晚和分化程度越低时，患者血浆PA越低，Fib和FER水平越高，差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 血浆PA、Fib和FER水平与老年胃癌病理特征的关系

注：A为Fib、PA和FER的ROC图，B为Fib、PA和FER联合的ROC图

图1血浆PA、Fib和FER鉴别诊断老年胃癌的ROC曲线

2.3血浆PA、Fib和FER鉴别诊断老年胃癌的ROC曲线 血浆Fib、PA和FER在区分老年胃癌与老年慢性胃炎和体检健康老人的ROC的曲线下面积 (AUC)分别为0.901(95%CI：0.842～0.953，P<0.05)、0.688(95%CI：0.609～0.754，P<0.05)和0.841(95%CI：0.768～0.887，P<0.05)，血浆Fib的灵敏度为80.8%，特异度为91.6%，PA的灵敏度为63.5%，特异度为68.4%；FER的灵敏度为62.5%，特异度为93.2%，见图1A。截断值分别为4.3 g/L，208.6 mg/L和94.6 μg/L。联合血浆Fib、FER和PA在区分老年胃癌与老年慢性胃炎和体检健康老人的AUC为0.968(95%CI：0.935～0.991，P<0.05)，灵敏度91.6%，特异度93.1%，见图1B。

2.4单因素与多因素二元逻辑式回归分析老年胃癌风险因素 单因素与多因素二元逻辑式回归分析结果显示，血浆低PA、高Fib和高FER是老年胃癌发生的独立危险因素，见表3。

表3 血浆PA、Fib和FER对老年胃癌的预测价值

注：-表示无数据

3 讨 论

由于胃癌的筛查，特别是老年人胃癌的普查尚未在国内开展，此外，老年人对于早期症状的识别缺乏一定意识，导致相当一部分老年胃癌患者在就诊时已处于晚期。值得注意的是，目前胃癌治疗尚无有效方法，患者五年生存率极低，尤其是在老年人群中。因而，寻找更有效的无创筛查指标无疑可帮助老年胃癌患者在癌症初期即接受标准治疗，以提高患者生存率。

WEN等[11]研究指出，胃癌患者术后高水平PA常提示患者预后更好。Fib由肝脏合成，是一种具有凝血功能的球蛋白，主要参与血小板聚集、止血、血栓形成等。LIANG等[6]发现，在恶性肿瘤进程中，因肿瘤细胞的侵袭、浸润、转移，导致正常组织和血管结构的破坏，促使大量促凝物质入血；此外，肿瘤细胞自身可合成并分泌多种黏蛋白分子、组织因子等，加速血管内皮细胞破坏，进一步诱导X因子激活，促进机体内凝血活性升高，从而使Fib水平升高。FER水平的升高近年来在多种恶性肿瘤患者中被发现。DU等[12]发现，CEA联合FER对胃癌诊断的灵敏度为81.3%，特异度为93.1%。JAKSZYN等[13]等也发现，FER水平在胃癌患者中异样升高，且在癌前病变时即可出现，有望作为胃癌的初筛指标之一。本研究通过对老年胃癌、老年慢性胃炎和体检健康老人血浆PA、Fib和FER水平比较发现，与老年慢性胃炎和体检健康老人相比，老年胃癌血浆PA水平显著降低，而Fib和FER水平显著增高，本研究结果与前期多项学者的结果相一致[11-13]。并且发现，在患者分期越晚和分化程度越低时，血浆PA水平越低，Fib和FER水平越高。SONG等[14]也指出，Fib水平在恶性肿瘤时增高，可以增强血小板对癌细胞的黏附，从而有利于癌细胞的转移；DIAO等[15]动物实验证实，FER过表达可增加胃癌细胞的增殖、侵袭与转移能力。上述研究结果也解释了老年胃癌患者在分期越晚、分化越差时血浆Fib和FER增高更显著。

进一步探讨了三项指标对老年胃癌的鉴别价值，发现血浆Fib、PA和FER在区分老年胃癌与老年慢性胃炎和体检健康老人的灵敏度为80.8%，特异度为91.6%，PA的灵敏度为63.5%，特异度为68.4%；FER的灵敏度为62.5%，特异度为93.2%，截断值分别为4.3 g/L、208.6 mg/L和94.6 μg/L。而在联合三项指标时灵敏度为91.6%，特异度93.1%。提示血浆Fib、PA和FER的联合应用对老年胃癌的鉴别诊断具有较高的灵敏度与特异度。单因素与多因素二元逻辑式回归分析结果显示，血浆低PA、高Fib和高FER是老年胃癌发生的独立危险因素，提示三项指标对老年胃癌的早期风险预警具有较好的价值。

然而，本研究不足之处是来自单一机构的回顾性研究，鉴于选择偏倚及其他潜在的混杂因素影响，今后有待多中心、大样本的队列研究来验证研究者的结果，以及研究对象饮食习惯等信息无法准确追溯可能对研究结果产生一定影响；本研究缺乏患者预后情况，未来可进一步探讨三项指标在老年胃癌预后评估中的价值。

4 结 论

血浆Fib、PA和FER的联合检测可有效鉴别诊断老年胃癌与慢性胃炎，具有较高的灵敏度与特异度。血浆低PA、高Fib和高FER是老年胃癌发生的独立危险因素，可对老年胃癌的早期进行风险预警，值得在临床推广使用。