孤立性肺结节中Ⅰ期非小细胞肺癌的危险因素分析及其病理不同进展程度的临床特征对比

苗嫚丽，范晓云，丁佩山，王瑞，姜雪勤

(安徽医科大学第一附属医院老年呼吸与危重症学科，合肥 230022)

孤立性肺结节(SPN)是指肺实质内直径≤3 cm 的圆形或类圆形病灶，边缘清晰或不清晰，不伴有肺不张、阻塞性肺炎或纵膈淋巴结肿大[1]。当前随着人们体检意识的增强，以及CT影像学检查的普及，肺结节的检出率逐渐由0.2%增加到40%～60%[2]，其中结节直径>1 cm，恶性肺结节的可能性达50%～60%[3]，手术治疗Ⅰ期非小细胞肺癌行手术治疗后5年生存率可上升至53%～58%[4-5]，但SPN多为体检时发现，且临床症状无特异性，使其早期准确诊断及合理化治疗难度增加。我们通过对SPN临床特征、影像学特征及血清肿瘤标志物多种方面综合分析SPN中Ⅰ期非小细胞肺癌的独立危险因素，并对Ⅰ期非小细胞肺癌病理不同进展程度再次进行统计分析，进一步了解良性SPN、原位癌及浸润性肺癌组间的差异，为临床医师对肺结节良恶性的判断提供一定的指导意义。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集我院由2016年1月至2019年6月行外科手术治疗具有明确病理结果的SPN患者资料，共240例。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：(1)胸部CT提示为孤立性单发的肺结节；(2)肺结节的直径≤3 cm；(3)不伴肺不张、阻塞性肺炎、胸腔积液以及纵膈淋巴结肿大；(4)有明确病理结果，恶性组中临床分期为Ⅰ期非小细胞肺癌。排除标准：(1)胸部CT提示肺内结节的个数目≥2个；(2)肺结节的直径>3 cm；(3)或伴有肺不张、胸腔积液、阻塞性肺炎及纵膈淋巴结肿大；(4)虽行外科手术治疗，但病理结果为恶性组临床分期为非Ⅰ期的肺癌，或病理提示为小细胞肺癌。

1.3 血清肿瘤标志物 癌胚抗原(CEA)、非小细胞肺癌相关抗原(CYFRA21-1)及神经元特异性烯醇化酶(NSE)，以上指标均由我院核医学室测定，阳性参考标准值为：CEA>5.0 μg/L，CYFRA21-1>3.3 μg/L，NSE>17.0 μg/L。

1.4 统计学处理 应用 SPSS 24.0软件对各指标进行统计分析，计量资料(均为偏态分布)，用中位数合并四分位数间距M(P25，P75)表示，两组间比较用两独立样本K-S检验，多组间比较采用K-W检验。计数资料用χ2检验。此外，将单因素分析中差异有统计学意义的指标，再进行多因素logistic回归分析。检验水准为α=0.05，并参照Bonferroni校正法进行两两比较检验水准的调整。

2 结果

2.1 病理结果 全组病例中纳入SPN共240例，其中Ⅰ期非小细胞肺癌180例，包括：腺癌160例，其中原位癌53例、鳞癌15例、大细胞肺癌1例，其他未分类恶性肿瘤4例；良性结节60例，包括：炎性假瘤14例、肺错构瘤11例、肺结核9例、肺部感染4例，其他类型22例。

2.2 单因素分析结果 以本次研究资料为样本，以是否Ⅰ期非小细胞肺癌为应变量，赋值1=有，0=无。以所纳入的SPN临床特征、影像学特征及血清肿瘤标志物各项指标为自变量，高龄、发热症状、吸烟指数≥400、结节位置及边缘、毛刺征、分叶征、胸膜凹陷征、支气管充气征、血管集束征、钙化征，以上指标在SPN良性组与Ⅰ期非小细胞肺癌组间差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 SPN患者临床特征、影像学特征及血清肿瘤标志物单因素分析结果

注：CEA为癌胚抗原，CYFRA21-1为非小细胞肺癌相关抗原，NSE为神经元特异性烯醇化酶，下表同

2.3 logistic回归分析结果 建立非条件logistic回归模型，以本次研究资料为样本，以是否Ⅰ期非小细胞肺癌为应变量，赋值1=有，0=无。以前述单因素分析(表1)中P<0.05的指标/因素为自变量。选择了发热、吸烟指数等多个指标作为自变量。回归过程采用逐步后退法，以进行自变量的选择和剔除，设定α剔除=0.10，α入选=0.05。回归结果：有发热等6个指标/因素被保留入回归模型(P<0.05)，提示：年龄、发热、吸烟指数≥400、边缘不清、血管集束征、钙化征是影响Ⅰ期非小细胞肺癌的显著影响因素，其中发热和钙化是保护性因素(OR<1)。见表2。

2.4 病理不同进展程度组间分析结果 为进一步了解病理不同进展程度之间的差异，将240例SPN分为良性组、原位癌组、浸润性肺癌组作为应变量，赋值1=有，0=无。以所纳入的SPN临床特征、影像学特征及血清肿瘤标志物各项指标为自变量，再进一步做非小细胞肺癌组病理不同进展程度的影响探讨，结果：性别在原位癌组与浸润性腺癌组差异有统计学意义(P<0.0167)，年龄、吸烟指数≥400、支气管充气征在良性组与浸润性肺癌组差异有统计学意义(P<0.0167)，发热、血管集束征在良性组与原位癌组及良性组与浸润性肺癌组差异有统计学意义(P<0.0167)，结节直径、边缘、分叶征、毛刺征及胸膜凹陷征在良性组与浸润性肺癌组及原位癌组与浸润性肺癌组差异有统计学意义(P<0.0167)，钙化征在良性组与原位癌组差异有统计学意义(P<0.0167)，见表3。

3 讨论

目前肺癌已成为癌症患者死亡的首要疾病[6]，众多研究认为吸烟是癌症的主要危险因素之一，与多数肺癌患者的死亡有关[7]。本研究结果中吸烟史在SPN中良性组与Ⅰ期非小细胞肺癌组差异无统计学意义，本研究Ⅰ期非小细胞肺癌组中腺癌患者160例(66.67%)，女性腺癌患者为94例，其中女性无吸烟史有92例，故考虑该结果与本研究中无吸烟史的女性腺癌患者较多有关。目前无吸烟史的女性腺癌患者增多主要考虑与被动吸烟、空气污染、雌激素水平等相关因素有关[8-9]，故无吸烟史但长期处于被动吸烟或空气污染较重的环境的女性仍为不可忽视的重要筛查人群。根据《肺部结节诊治中国专家共识》将吸烟≥400支/年，或曾经吸烟≥400支/年，戒烟时间<15 年，列为肺癌危险因素[10]；故本研究中根据SPN患者的吸烟指数分为轻度及重度吸烟组，经统计分析后发现是否具有重度吸烟史在SPN中良性组与Ⅰ期非小细胞肺癌组间差异有统计学意义。且吸烟指数≥400支/年在良性组与浸润组之间差异有统计学意义，也进一步证明吸烟史为临床医师预判SPN良恶性诊断不可忽略的重要因素。经logistic回归分析示：吸烟指数(OR=4.957，P=0.031)，故重度吸烟史仍为临床医生在判断SPN中Ⅰ期非小细胞肺癌的独立危险因素。

本研究对240例患者相关临床特征进行统计分析，其中性别、咳嗽咳痰、痰中带血、胸痛、体质量下降、肿瘤个人史没有统计学意义，本研究中有156例SPN患者为体检时发现占总病例数的65%，无特征性临床表现，这也是SPN的早期诊断较为困难的原因之一；其中年龄、发热在SPN良性组与Ⅰ期非小细胞肺癌组组间差异有统计学意义。且年龄在良性组与浸润型肺癌组之间差异有统计学意义，对于高龄的SPN患者仍需提高警惕，也进一步证实了随着年龄的生长，SPN恶性的概率也逐渐增加[11]；发热多见于感染所致，但部分恶性肿瘤也可引起发热，logistic回归分析结果可见：发热(OR=0.100，P=0.001)，若SPN患者伴有发热症状，倾向于良性结节，可给予抗感染治疗后复查胸部CT，若结节体积减小或消失，且患者发热症状较前好转，则考虑为良性结节，反之则需进一步完善相关检查，明确结节性质。在对病理不同进展程度的分析中可见原位癌组中女性患者∶男性患者约为2∶1，浸润性肺癌组中女性患者∶男性患者约为1∶1；且两组间差异有统计学意义，故在结节随访过程中，对具有倾向于恶性结节的女性患者需特别关注早期明确诊断行手术治疗，可提高原位癌的诊断率，改善患者预后。对高危人群早期进行低剂量螺旋CT进行筛查可使肺癌的病死率显著下降[12]。本研究对SPN的CT影像学特征进行单因素统计分析，其中SPN的边缘清晰度、分叶征、胸膜凹陷征、毛刺征、血管集束征、支气管扩张征及钙化征在SPN良性组及Ⅰ期非小细胞肺癌组组间差异有统计学意义。其中对于伴有毛刺征、分叶征及胸膜凹陷征的SPN倾向于恶性诊断与严四军等研究相符[13]；但SPN直径大小在两组间差异无统计学意义，该研究结果与严四军等人研究不相符，与潘宴清等[14]的研究一致；对病理不同进展程度的三组数据的CT影像学特征进行统计分析，可见：结节直径在原位癌组与浸润性肺癌组及良性组与浸润性肺癌组之间差异均有统计学意义，也可说明对于直径越大的结节浸润的可能性越大；支气管充气征在良性组与浸润性肺癌组两组间差异有统计学意义，血管集束征在良性组与原位癌组及良性组与浸润性肺癌组差异有统计学意义，本研究认为以上两种影像学特征可协助良性结节与Ⅰ期非小细胞肺癌的鉴别，但不能反映出Ⅰ期非小细胞肺癌的病理进展程度；边缘、分叶征、毛刺征及胸膜凹陷征均在良性组与浸润性肺癌组及原位癌组与浸润性肺癌组差异有统计学意义，提示肿瘤病变向外周侵犯的可能性较大，故在临床上对具有上述影像学特征的病灶不仅需明确结节性质还应完善相关检查了解有无淋巴结、胸膜或远处转移；logistic回归分析见：边缘(OR=3.155，P=0.009)，血管集束征(OR=3.318，P=0.002)，钙化征(OR=0.072，P=0.002)；故结节边缘不清、伴有血管集束征为判断孤立性肺结节良恶性的独立危险因素，故临床医师需密切关注上述影像学特征。本研究中对于伴有钙化征的SPN多提示为良性病变，特别是CT提示为：中心型、片状或者爆米花样特征时；本研究中有4例患者CT提示为斑点状钙化，患者术后病理提示为鳞癌，虽然具有钙化征的SPN倾向于良性结节，但仍不能完全排除恶性诊断，需结合患者临床特征、其他影像学特征及血清肿瘤标志物等综合判断。

表2 影响孤立性肺结节的logistic回归分析结果

表3 不同病理进展程度组间单因素分析结果

注：与良性组比较，aP<0.0167；与原位癌组比较，bP<0.0167

血清肿瘤标志物检测方便、快捷、安全，其中对肺癌诊断最具有意义指标有：CAE、CYFRA21-1及NSE；但三项指标在SPN良性组与Ⅰ期非小细胞肺癌组两组间差异没有统计学意义，且在病理不同进展的良性组、原位癌组及浸润性肺癌组三组间差异均无统计学意义；其中CEA具有非器官特异性及在血液中含量极少有关，但也因其在血液中含量较少，故其的升高程度与肺癌患者病情程度密切相关[15]，考虑本研究中所纳入的恶性结节均为Ⅰ期早期肺癌，故CEA升高不明显；CYFRA21-1在鳞癌患者中升高最为显著，在腺癌及小细胞肺癌中升高不明显[16]，本研究中所纳入的鳞癌个数仅15例，故考虑与鳞癌所占比例较低有关；NSE是神经内分泌肿瘤的特异性标志物，主要有神经元及神经内分泌细胞分泌的酸性蛋白，在小细胞肺癌中NSE可明显升高[17]，但本研究是针对Ⅰ期的非小细胞肺癌，故可解释NSE在良性组与Ⅰ期非小细胞肺癌组及病理不同进展程度的三组间均差异无统计学意义。

综上所述，患者高龄、吸烟指数≥400、边缘不清、血管集束征是判断孤立性肺结节中Ⅰ期非小细胞肺癌的独立危险因素；而CT影像学提示有钙化征象则倾向于良性结节。经组间进一步比较，男性、高龄、重度吸烟史及边缘不清、支气管充气征、血管集束征多提示恶性结节可能性较大，直径较大具有毛刺征、分叶征及胸膜凹陷征的恶性结节则倾向于浸润性肺癌；原位腺癌多为女性，临床症状不明显，结节直径较小，但吸烟指数≥400、边缘不清及血管集束征仍可协助判断。本研究结果可协助临床医师特别是门诊医师快速准确的判断SPN中Ⅰ期肺癌的早期判断提供依据，为SPN患者提供合理的处理方法，更符合精准治疗的理念，有助于改善患者预后。