重症老年患者伏立康唑血药谷浓度监测回顾性临床分析

2019-12-26徐丙发

中国医药导报 2019年33期

王佳徐丙发秦侃

安徽医科大学第三附属医院药学部，安徽合肥 230061

伏立康唑是第二代三唑类药物，抗真菌谱广，目前临床应用广泛［1-2］。研究表明，伏立康唑血药谷浓度的安全范围为1.0～5.5 mg/L［3］，且该药物治疗窗较窄，低于该标准下线会导致药物的临床治疗效果不佳，高于其标准上线会出现一系列不良反应，如视觉改变、肝肾功能异常等。由于伏立康唑血药浓度影响因素较多，特别是老年患者伏立康唑血药浓度的异质性更为明显［4-6］。故本研究监测分析老年重症患者伏立康唑的血药浓度，意为老年重症患者合理用药提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2014 年1 月～2018 年12 月安徽医科大学第三附属医院（以下简称“我院”）收治的老年危重症患者43 例，其中男23 例，女20 例；平均年龄（77.4±9.3）岁。急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ（APACHEⅡ）评分平均（22.91±4.70）分；呼吸系统感染39 例，血液系统感染4 例。

纳入标准：①年龄≥60 岁；②重症患者。排除标准：①对伏立康唑耐药者；②无法评价疗效者。

1.2 治疗方法

43 例患者起始时静滴伏立康唑（辉瑞制药有限公司，批号：Z544001、Z484501），200 mg/12 h，首日给药剂量加倍，平均用药时间（13.3±9.8）d。静脉给药4～5 d 后，次日清晨给药前30 min 抽取空腹静脉血2 mL，置于乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝管中，3000 r/min 离心5 min，离心半径为6.0 cm。取上清液。

1.3 研究方法

使用Waters 269 高效液相色谱仪工作站（Waters2489 紫外检测器，美国）。色谱柱：HypersilODS2 C18（4.6 mm×250 mm，5 μm），流动相为乙腈∶0.16%冰醋酸=47∶53，流速为1.0 mL/min，检测波长254 nm，柱温35℃。

1.4 观察指标

1.4.1 伏立康唑稳态血药谷浓度（Cmin）若Cmin不在1.0～5.5 mg/L 的范围内，调整用药剂量，使浓度在推荐范围内。

1.4.2 伏立康唑Cmin的单因素分析将性别、血浆白蛋白（ALB）、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、总胆红素（TBIL）、是否合并使用质子泵抑制剂（PPI）等可能影响到伏立康唑Cmin进行单因素分析。

1.4.3 伏立康唑Cmin的多因素分析将性别、体重指数、是否合并使用PPI、体质量标准化剂量、ALB、AST、APACHEⅡ评分、TBIL 等可能影响到伏立康唑Cmin进行多元线性回归分析。见表1。

表1 多元线性回归分析赋值表

1.4.4 ALB 水平对伏立康唑的临床效果及不良反应发生情况根据ALB 水平将患者分为ALB＜35 g/L 及ALB≥35 g/L，比较ALB 水平对伏立康唑的疗效及不良反应的发生情况。

1.5 疗效评定标准

有效：临床症状体征基本消失，复查实验室及病原学检查均显示正常；无效：用药72 h 后病情无显著好转甚至加重。

1.6 统计学方法

采用R 3.5.3 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（）表示，两组间比较采用t 检验；计数资料用百分率表示，组间比较采用χ2检验。相关分析采用Pearson 相关分析。采用多元线性回归分析血药浓度的危险因素，以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 伏立康唑Cmin分布情况

伏立康唑的Cmin共测试78 次，其中测试两次35 例，1 次8 例，平均浓度（4.13±2.43）mg/L；54 次（69.2%）Cmin浓度为1.0～5.5 mg/L，平均（3.45±1.21）mg/L；11 次Cmin浓度为（14.1%）＞5.5 mg/L，平均（6.13±1.78）mg/L；13 次（16.7%）Cmin浓度为＜1.0 mg/L，平均（0.76±0.14）mg/L。

2.2 伏立康唑Cmin的单因素分析

ALB、AST 是影响血药谷浓度的危险因素，而性别、ALT、TBIL、合并PPI 不是影响血药谷浓度的危险因素。TBIL≤24 μmol/L（我院肝功能正常值的上限）和TBIL＞24 μmol/L 的平均Cmin比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。PPI 在体内主要经过CYP2C19 酶代谢，而伏立康唑不仅是CYP2C19 酶的底物，也是其抑制剂，故二者联用可能会产生相互作用［7］，故使用PPI 和未使用PPI 比较，差异也无统计学意义（P ＞0.05）。见表2。

2.3 ALB 及AST 与Cmin相关性分析

结果显示，ALB 与Cmin呈负相关（r=-0.903，P=0.0003）；AST 与血药谷浓度呈正相关（r=0.872，P=0.0005）。见图1～2。

2.4 伏立康唑Cmin的多因素分析

结果显示，ALB、AST 是影响伏立康唑Cmin的独立危险因素，其中ALB 的回归系数为-0.675（P=0.029），而AST 的回归系数0.792（P=0.018）。多元线性回归方程为C（μg/ml）=1.45+67×10-2×ALB（1＞35 g/L，0≤35 g/L）+79×10-2×AST（0＞80 U/L，1≤80 U/L）。见表3。

2.5 ALB 水平对伏立康唑的临床效果及不良反应发生情况比较

结果显示，ALB＜35 g/L 患者有效率低于ALB≥35 g/L，不良反应发生率高于ALB≥35 g/L 组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表4。

表2 伏立康唑Cmin的单因素分析

图1 ALB 与Cmin的相关性分析

图2 AST 与Cmin的相关性分析

3 讨论

大量的研究表明，伏立康唑的治疗窗范围较窄［4-8］，由于伏立康唑血药浓度的影响因素较多，特别对于老年患者，血药浓度的异质性就更为明显［9-12］。本研究发现，54 次（69.2%）Cmin浓度为1.0～5.5 mg/L，而30.8%老年患者的血药谷浓度不在目标范围内。多元线性回归分析发现影响伏立康唑Cmin的危险因素为ALB、AST。重症老年患者更易出现负氮平衡，进而引起低蛋白血症。低蛋白血症同重症患者的死亡率密切相关，国外研究发现ALB 每减低5 g/L，重症患者死亡率将增加10%，因而低蛋白血症可作为重症患者预后的一个重要的指标［13-16］。本研究结果显示，ALB 与Cmin呈负相关，同时发现ALB＜35 g/L 患者其Cmin明显高于ALB≥35 g/L，这与国内学者报道的结果一致［17-21］。然而梁培等［13］报道白蛋白水平不是影响伏立康唑的Cmin因素，其原因可能为38.2%的患者是60 岁以下，同时其平均Cmin均低于老年患者，而本研究只分析了60 岁以上的老年患者，导致差异出现。此外，研究还发现发现ALB＜35 g/L 患者的有效率低且不良反应发生率高，差异有统计学意义（P ＜0.05）。