有氧运动调控线粒体功能抵抗阿尔茨海默症的研究进展

□ 唐璐（华南师范大学体育科学学院 广东 广州 510000）

1、有氧运动与阿尔茨海默症

1.1、阿尔茨海默症

阿尔茨海默症（Al zheimer’s disease，AD）是以进行性认知功能障碍和记忆损害为特征的致死的原发性中枢神经系统退行性疾病。最早由德国医生阿尔兹海默于1907年报道了AD的主要病理改变。目前公认其典型病理改变包括广泛的神经元丢失（主要方式是凋亡）导致脑组织萎缩，负责记忆、学习和交流的脑细胞之间的连接丢失，新皮层和海马的神经元中出现神经纤维缠结 (Neu rof ibrous t ackl es，NFTs)，脑内有大量的β-淀粉样蛋白(β-amyl oid pept ide，Aβ)沉积形成的老年斑(Senior patch，SP)，还有由人体免疫系统引发的炎症。可溶性Aβ寡聚体具有神经毒性，是AD的主要病理基础。普遍认为AD发病机制是Aβ的过量生产和堆积导致细胞外自由基出现，引起神经元细胞膜破坏、通透性增加，大量Ca2+涌入细胞内，致使线粒体功能障碍，细胞内自由基生成过多并过度活化凋亡相关蛋白、激酶等，从而引起细胞氧化损伤、出现炎症反应乃至凋亡。

1.2、有氧运动对阿尔茨海默症的作用

AD是一种与年龄呈正相关的慢性神经系统疾病，一旦发病将对老年人的生活、生理及心理造成极大负担，严重降低老年人的生活质量。最近有人研究称有氧运动可以通过增加老年大鼠的血睾酮水平和大脑海马CA1区一氧化氮合酶的水平，以增强老年大鼠的记忆能力。衰老小鼠模型机体内SOD活性下将，而MDA水平上升,有氧运动可有效改善机体的生理机能，提高机体有氧代谢的能力并延缓机体衰老。运动训练可通过提高线粒体功能延缓细胞衰老，甚至机体衰老，并减慢与年龄相关的功能性或退行性病变的发生。随着人们深入的研究，运动康复已经成为医学界不可或缺的分支，并且在AD患者的康复治疗中取得一定成效。运动训练不仅可以强身健体，提高脑功能水平，还可以预防AD的发生已得到广泛认可，但具体机制尚不清楚。

2、线粒体

2.1、线粒体融合与分裂

线粒体融合是从酵母到人类进化上保守的，是真核生物的生命基础，其消除会导致小鼠胚胎致死性损伤。一旦两个线粒体建立了密切联系，融合过程即开始，通过线粒体融合蛋白1和2(mit of usin 1/2，Mf n1/Mf n2)启动线粒体外膜融合，视神经萎缩相关蛋白1(opt ic at rophy，OPA1)介导线粒体内膜融合。Mf n1是OPA1发挥作用的必要因子，而Mf n2功能却依赖于OPA1。越来越多的证据表明，这3种蛋白质对细胞凋亡有重要影响。研究证实AD患者脑中Mf n1/Mf n2的表达量较正常同龄人显著下降。体外细胞实验揭示，Mf n1/Mf n2基因的双敲除则导致氧化呼吸链复合物Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ的活性降低，线粒体功能出现严重障碍。动物实验表明，过表达Mf n1/Mf n2促进线粒体融合可抑制细胞凋亡。然而，关于Mf n2是抑制凋亡还是促进凋亡尚存在争议，可能和不同组织细胞及Mf n2表达水平不同有关。过表达Mf n2会抑制Ras-PI3K-Akt信号通路，会导致MMP下降、细胞色素c释放，从而诱导心肌细胞、血管平滑肌细胞和多种癌细胞系凋亡。OPA1蛋白缺失会引起显性视神经萎缩患者的视网膜神经节细胞进行性死亡，而增强OPA1活性可提高氧化呼吸链生成能量的效率促进细胞存活。过表达OPA1可显著增加氧化呼吸链效率保护，提高了两个线粒体功能障碍模型小鼠的运动能力。OPA1还通过阻止细胞色素C释放而抑制细胞凋亡，细胞色素C的抑制又可以进一步促进OPA1过表达。Manczak等人的研究证明在AD病人大脑额叶皮层神经元和Aβ转基因大鼠海马神经元中，线粒体融合蛋白OPA1、Mf n1/Mf n2等表达减少，伴随着分裂蛋白Fis1、Drp1表达增多。

线粒体分裂发生在与内质网接触的部位，多个动力相关蛋白-1（dynamin-r el ated pr otein1，Drp-1）分子富集于潜在的分裂位点组装形成环-螺旋结构，逐渐收缩至线粒体被绞断。哺乳动物的线粒体裂变蛋白 1（mit ochondr ial adapt or s f ssion 1，Fis1）、线粒体分裂因子(mit ochondrial f ission f act or，Mf f)和线粒体延长因子（mit ochondrial el ongat ion f act or，Mief）也是线粒体分裂所需的蛋白复合体，都弥散的分布于线粒体外膜，具有GTP酶活性，作为受体招募细胞质中的Dr p-1分子。磷酸化Drp1的含量在AD病人的线粒体外膜及胞质中均显著上升，且Dr p1表达増加在早期AD患者中更明显，表明线粒体动力失衡主要在AD发病早期阶段起重要的作用。Aβ可以诱发Drp1定位于线粒体外膜引起线粒体分裂，导致神经损伤。敲除Mf f或Drp-1可以抑制细胞凋亡。此外，还有大量的信号转导分子参与调控这些线粒体分裂蛋白的活性，左右线粒体的功能。当线粒体遭受损伤时，必须先激活5’单磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMP-activat ed pr ot ein kinase，AMPK），然后AMPK启动Mf f召集Dr p1，使线粒体分裂。

2.2、线粒体与阿尔茨海默症

线粒体功能障碍在AD发病机制中发挥核心作用，并已成为AD治疗的新靶点。线粒体功能障碍会导致细胞能量代谢失衡和广泛的氧化应激，对高耗能的负责空间学习和记忆功能的海马神经元有毁灭性的伤害。线粒体在细胞内呈彼此相连的一个动态变化的管网状结构，相互对立的线粒体分裂和融合之间的动态平衡控制着线粒体的空间结构形态、功能和分布。这种动态平衡称为线粒体动力学。分裂能够清除不可逆损伤的线粒体部分，而过度分裂致线粒体片段化是细胞凋亡的早期应答。融合能促进线粒体间的分工协作，伴随着物质、信号和能量的流动，还有利于线粒体DNA突变的修复，从而保证了线粒体正常的生命活动并能适应各特定组织对线粒体功能的不同需求。因此，这种平衡被打破就会不同程度地影响细胞的功能。

线粒体分裂和融合的动力失衡是包括AD在内的许多神经退行性疾病的代表性事件。在AD早期阶段，线粒体出现的功能障碍包括由升高的分裂与融合比率介导的线粒体动力失衡，伴随着自噬活性的增强及抗氧化能力的下降，以及氧化磷酸化水平和腺嘌呤核苷三磷酸（adenosine tr iphosphate,ATP）合成的下降。转基因表达 Aβ 前体蛋白（amyl oid precur sor protein，APP)的 Hel a细胞中，观察到线粒体动力失衡导致线粒体片段化、线粒体功能严重下降。在被广泛应用的3xTg-AD转基因小鼠模型中，观测到线粒体电子传递链复合体IV的功能受到损害，导致氧消耗明显下降。这种情况会随着Aβ的积累而加剧，导致线粒体内进一步的氧化磷酸化能力变弱、线粒体跨膜电位 （Mit ochondr ial membr ane potential，MMP）下降和ATP合成减少。这些揭示Aβ毒性和线粒体功能障碍存在联系的研究，不仅阐述了在Aβ诱导后会有显著的能量代谢水平的下降，更是指出线粒体功能障碍在AD进程中起着重要的作用。这些改善是通过提高海马神经细胞线粒体融合，保持一个有益的线粒体动态平衡而实现的。

2.3、有氧运动与线粒体功能

线粒体又是细胞的能量转换器，机体生命活动95%的能量由线粒体提供。有氧运动可能通过影响自由基及抗氧化系统、细胞凋亡、线粒体的结构和功能,对衰老进程产生重要影响。前人研究已经证实，长期的有氧运动训练,可以使线粒体结构和功能产生适应性的变化，主要包括线粒体体积和数目的增加,相关蛋白酶合成增加以及酶活性提高，从而提高线粒体抗氧化磷酸化能力。 有氧耐力运动训练能提高衰老大鼠线粒体基质酶及呼吸链酶活性。

运动提高了机体抗氧化系统的功能，使自由基的生成减少，消除增加，这无疑削弱了自由基对线粒体蛋白质、脂类及线粒体 DNA的损伤作用,线粒体呼吸链酶系功能增强，电子漏流减少，一方面，线粒体自由基生成减少，另一方面,线粒体氧化磷酸化功能增强，ATP生成增加，又阻碍了自由基的进一步的生成。 这对于维护和增强线粒体的结构和功能具有积极意义。有氧运动训练能增强大脑抗氧化防御机能,延缓大脑线粒体随衰老出现的能量转换效率的下降。提示有氧运动可能通过提高大脑海马区域线粒体结构、功能、数量以及较高的线粒体平衡能力从而达到预防老年痴呆症的效果。

3、小结

人的大脑是需要大量能量供给的器官，线粒体的减少将直接导致神经元能量供给不足，从而引起各种神经性疾病。对依赖线粒体供能来适应复杂功能需求的神经元来说，保持线粒体结构和功能完整是预防神经相关疾病最有效地方式。而有氧运动可以提高机体有氧工作能力，增强线粒体抗氧化磷酸化的能力，以及线粒体供能能力。从而为有氧运动抵抗阿尔茨海默症提供了很好的切入点。