阿帕替尼联合金龙胶囊治疗中晚期肝癌的临床疗效研究

谢雨林，李赞滨，张坚红，宋才，应勇，何晓

赣南医学院第一附属医院肝胆外科，江西 赣州 341000

1 背景介绍

原发性肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是最常见的恶性肿瘤之一。根据国家癌症中心的统计，2015年我国预估肝癌死亡人数42.2万例，新发患者数高达46.6万例。他们中，仅有10%的人能活过5年[1]。此外，在过去的20年中，肝癌的发病率仍在增加。

肝癌对化疗不敏感。肝切除术是早期诊断患者的优先治疗方法。对于没有资格接受手术切除的晚期患者，经导管动脉化疗栓塞术(transarterial chemoembolization,TACE)和射频消融术(radiofrequency ablation,RFA)可以作为替代手段。索拉非尼目前是晚期患者的标准疗法，与安慰剂组相比，总生存期延长2.8个月(10.7vs7.9个月)，但一些严重的不良反应，如胃肠道事件，疲劳和肝功能障碍常常导致治疗中断[2]。迫切需要建立新的治疗方法。然而，多种用于肝癌治疗的新药失败。近年来，抗血管生成疗法正在成为有效的治疗策略。Regorafenib具有抗血管生成活性，被FDA批准用于治疗索拉非尼治疗的肝癌患者。另外两种抗血管生成药物Lenvatinib和Cabozantinib在涉及肝癌患者的临床试验中也显示了有希望的结果[3]。金龙胶囊具有破淤散结，解郁通络作用，减少肿瘤血管生成，抑制癌瘤转移与复发，提高机体免疫力，改善临床症状等作用。

对于早中期HCC患者，手术治疗效果确切，可以明显降低肝癌患者病死率，也是唯一可能治愈HCC的方法。但是许多患者就诊时已处于中晚期，失去手术的机会，对于这部分人群的治疗临床仍比较棘手。甲磺酸阿帕替尼时新型的抗血管生成药物，已应用于晚期胃癌、肺癌等多种肿瘤的治疗。金龙胶囊具有破淤散结，解郁通络作用，减少肿瘤血管生成，抑制癌瘤转移与复发，提高机体免疫力，改善临床症状等作用。所以本研究希望能够探究阿帕替尼联合金龙胶囊的疗效和安全性。

2 实验方法

2.1 病例2016年1月至2018年6月，本院收治的原发性肝癌中晚期患者，纳入标准包括年龄≥18岁；阿帕替尼治疗期间未进行TACE或RFA治疗；根据实体瘤反应评估标准(RECIST)1.1版至少一个可测量的病变；

主要排除标准是：在本研究之前已经诊断或治疗的其他恶性肿瘤；严重的呼吸，心血管或肾脏疾病；孕妇和哺乳期妇女。该研究根据GCP进行，本实验由医院伦理委员会批准。所有患者在研究程序之前提供书面知情同意书。

2.2 治疗方案阿帕替尼由江苏恒瑞医药有限公司提供，每日口服给药。所有患者每天日用250mg、425mg或500mg阿帕替尼治疗直至疾病进展或无法忍受；观察组联合金龙胶囊，北京建生药业有限公司，每粒250mg，每日3次，每次2粒。在试验期间监测表现状态、血压、全血细胞计数、尿液、肝脏和肾脏功能。

2.3 功效和安全性评估根据不良事件的常用术语标准(Common Terminology Criteria Adverse Events,CTCAE)4.03，在整个治疗周期中评估不良事件(adverse events,AEs)。根据RECIST 1.1标准进行功效评估，包括完全反应，部分反应，稳定疾病和进行性疾病。无进展生存期(progression free survival,PFS)定义为从入选到研究者评估的疾病进展或死亡的时间，以先发生者为准。总生存期(overall survival,OS)定义为从入选到死亡的时间。根据国家癌症研究所常见毒性标准3.0版评估阿帕替尼相关毒性。

2.4 观察指标①疗效指标：完全缓解：患者治疗后3月后、6月、1年后，患者病情(饮食、疼痛、腹胀)明显好转至完全消除，影像学检查腹水逐渐减少至消失，肿瘤逐渐减小至消失。部分缓解：患者治疗后3月后、6月、1年后，患者病情(饮食、疼痛、腹胀)明显好转，影像学检查腹水明显减少，肿瘤有明显缩小。稳定：患者治疗后3月后、6月、1年后，患者病情(饮食、疼痛、腹胀)无明显恶化，影像学检查腹水无增加，肿瘤无增大。恶化：患者治疗后3月后、6月、1年后，患者病情(饮食、疼痛、腹胀)明显加重，影像学检查腹水明显增加，肿瘤明显增大。②观察两组患者治疗前后AFP的变化进行观察和记录。

2.5 数据分析通过SPSS版本16.0进行统计分析。计数资料采用(例/%)表示，进行χ2检验；计量资料采用()表示，进行t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

3 实验结果

3.1 两组疗效对比两组患者治疗1年之后，观察组出现较多患者部分完全缓解。观察组总有效率73.3%，相比对照组差异有统计学意义，(P＜0.05)。

表1 两组疗效对比 (例/%)

3.2 两组AFP对比两组患者治疗治疗前 AFP 水平比较差异无统计学意义(P＞0.05)，治疗1年后 AFP 水平均较前下降，且观察组显著低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

表2 对照组和观察组AFP对比[(±s)μg/L]

表2 对照组和观察组AFP对比[(±s)μg/L]

4 讨论

肝脏是体内最大的腺体器官，具有各种关键功能，可使身体免受毒素和有害物质的侵害。当癌症在肝脏中发展时，它会破坏肝细胞并干扰肝脏正常运作的能力[4]。肝癌通常被分类为原发性或继发性。原发性肝癌始于肝细胞。当来自另一器官的癌细胞扩散到肝脏时，继发性肝癌就会发展。与身体中的其他细胞不同，癌细胞可以脱离原发部位或癌症开始的地方。

目前针对肝癌的治疗主要有以下手段：肝切除术，进行肝切除术以除去一部分肝脏或全部肝脏[5]。这种手术通常在癌症局限于肝脏时进行。随着时间的推移，剩余的健康组织将重新生长并替换缺失的部分；肝移植，肝移植涉及用来自合适供体的健康肝脏替换整个患病肝脏。只有在癌症尚未扩散到其他器官的情况下才能进行移植手术。移植后给予预防排斥的药物；消融涉及使用热或乙醇注射来破坏癌细胞。它是使用局部麻醉进行的。这麻木了该区域，以防止患者感到任何疼痛。消融可以帮助那些不适合手术或移植手术的患者；化疗，化学疗法是一种侵略性的药物疗法，可以破坏癌细胞。静脉注射或通过静脉注射药物。在大多数情况下，化疗可以作为门诊治疗。化疗可以有效治疗肝癌，但许多人在治疗期间会出现不良反应，包括呕吐、食欲下降和发冷。化疗也会增加感染风险。索拉非尼(Nexavar)已被批准作为肝癌患者的靶向治疗[6]。靶向治疗对于不适合肝切除术或肝移植的人有帮助。然而，靶向治疗可能具有显着的不良反应。

肝癌对化疗不敏感。肝切除术是早期诊断患者的优先治疗方法。对于没有资格接受手术切除的晚期患者，TACE和RFA可以作为替代手段。索拉非尼是晚期肝癌一线治疗的抗血管生成靶向药物，与安慰剂组相比，总生存期延长2.8个月(10.7vs7.9个月)，但一些严重不良反应，如胃肠道事件，疲劳和肝功能障碍常常导致治疗中断。迫切需要建立新的治疗方法。然而，多种用于肝癌治疗的新药失败。近年来，抗血管生成疗法正在成为有效的治疗策略。瑞戈非尼具有抗血管生成活性，被FDA批准用于治疗索拉非尼治疗的肝癌患者。金龙胶囊是一类中成药，具有破淤散结，解郁通络作用，减少肿瘤血管生成，抑制癌瘤转移与复发，提高机体免疫力，改善临床症状等作用。

本研究使用阿帕替尼联合金龙胶囊治疗中晚期肝癌患者，中西医综合治疗方法能够提高中晚期肝癌患者的生存率，改善生活质量及肝功能，随访发现肿瘤大小在缩小或维持不变，腹水情况缓解，甲胎蛋白表达水平减少，胃肠道不良反应，疲劳和肝功能障碍副作用较少。

阿帕替尼联合金龙胶囊的中西医综合治疗方法能够提高中晚期肝癌患者的生存率，改善生活质量及肝功能，减少不良反应的发生。