阿帕替尼治疗早期胃癌术后骨髓转移1例并文献复习

蔡陈浩，林丽珠，张少聪，余玲，肖茜

广州中医药大学第一附属医院肿瘤中心，广州 510000

胃癌是中国常见的消化道恶性肿瘤之一，主要的转移方式包括淋巴结转移和种植转移，转移至骨髓者较为罕见。研究表明，约42%的胃癌根治术后患者发生远处转移，其中超过1/3为肝转移，其余多为腹膜及肺转移[1]。临床报道胃癌术后骨转移的发生率极低，仅为0.9%～1.8%[2-3]。骨髓转移被认为是骨转移的一种亚型，仅占骨转移的一部分，发生率更低，目前多见于病例报道。本文对广州中医药大学第一附属医院收治的1例胃癌术后骨髓转移患者的临床特点进行分析，总结其诊疗经过并复习相关文献，旨在为临床治疗提供参考，现报道如下。

1 病历资料

患者男，38岁，因“腰部酸痛伴皮下、牙龈出血10天，发热1天”于2016年10月中旬至广州中医药大学第一附属医院就诊，就诊时体温为37.0～38.5℃，查体见全身散在皮下出血点，以背部、右臀部、左前臂明显，牙龈少量出血，伴腰部酸痛感，约平4～5腰椎两侧明显，呈持续性。检查结果显示：血小板总数为21×109/L，尿隐血2+，谷草转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）为 162 U/L，谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）为81 U/L，3P试验阳性，凝血酶原时间（prothrombin time，PT）为9.8 s、血纤蛋白原（fibrinogen，FIB）为0.59 g/L、纤维蛋白降解产物（fibrinogen degradation product，FDP）为 93.1 μg/ml、D-二聚体为 23.81 mg/L，遂以“弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）”收治入院。

既往史：患者自诉发病前有野外登山史，曾与死禽接触10 h。2008年4月于广州中医药大学第一附属医院行胃癌根治术+胃空肠吻合术，病理示：①（胃小弯）低分化腺癌，部分印戒细胞癌分化，胃癌组织浸润至黏膜下层，淋巴管内见癌栓；②肿物周围淋巴结见肿瘤转移（1/10）；③手术近端及远端未见肿瘤浸润；④大网膜未见肿瘤种植。临床分期为ⅠB期（pT1bN1M0）。术后至2009年3月行奥沙利铂+5氟尿嘧啶+亚叶酸钙（FOLFOX）方案辅助化疗6个疗程。

2 诊疗经过

患者DIC原因未明，考虑肿瘤或感染的可能性大。查肿瘤标志物：癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）为 139.9 ng/ml，其余未见明显升高。全腹计算机体层摄影（CT）平扫+增强扫描示胃癌术后改变，腹腔及盆壁稍大淋巴结，未见明确复发转移征象。排查登革热、流行性出血热、禽流感、优生五项、外斐反应、肥达反应、钩端螺旋体及其他不典型病原菌，未发现明确致病菌。入院后积极输注冰冻血浆及机采血小板后，DIC未能纠正，右臀部新发一大小约25 cm×10 cm的瘀斑，予积极抗感染治疗后患者仍反复低热。患者白细胞（white blood cell，WBC）、红细胞（red blood cell，RBC）进行性下降，腰骶部疼痛难以忍受，伴胸骨压痛，遂行骨髓穿刺+活检术，干抽1次。第2次穿刺病理示：小梁间未见明显造血组织，可见纤维组织增生，局灶见间质黏液变性，其中较多短梭形、核较深染的细胞，并见大量凝固性坏死。免疫组化示：细胞角蛋白 8（cytokeratin 8，CK8）/细胞角蛋白18（cytokeratin 18，CK18）散在（+）。符合胃低分化腺癌转移至骨髓改变，骨髓重度纤维化。全身正电子发射体层成像（positron emission tomography，PET）-CT示：左侧锁骨上窝、胃周、肝门区、上腹部腹膜后区及双侧髂血管旁多个小淋巴结代谢增高，考虑为多发淋巴结转移可能。全身骨髓代谢不均匀增高伴骨质密度轻度改变，考虑为全身弥漫性骨髓转移可能性大（图1）。遂于2016年11月8日开始口服阿帕替尼0.25 g qd，并且静脉滴注唑来膦酸注射液抑制骨质破坏。服药1周后临床症状及血液学指标好转，遂加量服用阿帕替尼至0.50 g qd。服药期间进行随访，主要的不良反应为乏力（1级）、WBC减少（2级）、血压升高（2级）及蛋白尿（2级）。服药7周后患者因无法耐受不良反应而停药，拒绝进一步治疗，于2017年1月10日死亡，自服药起总生存期为8周。

3 讨论

图1 胃癌术后骨髓转移患者的PET-CT图像

骨髓转移癌是指非造血组织的恶性肿瘤转移至骨髓，对于不同类型的原发肿瘤，其骨髓转移的发生率不同。虽然胃癌骨髓转移的发生率极低，但相比其他实体瘤（如肺癌、乳腺癌等），胃癌更多见骨髓转移[4]。骨髓转移癌与单纯的实体瘤不同，肿瘤细胞可在骨髓腔内迅速进展，广泛浸润，导致造血细胞破坏及骨髓纤维化，除了原发癌的症状外，往往更多见血液系统症状，临床中最多见的为骨骼疼痛，其次为不同程度的贫血、发热及出血等，症状复杂多变，极易误诊漏诊。

本例患者起病迅速，主要表现为骨痛及DIC症状，症状不典型，加之本病发生率低，临床医师对其缺乏认知，一开始误诊为感染性疾病。患者复查全腹CT未见明确的肿瘤复发征象，在一定程度上误导了诊断方向，最终行PET-CT发现全身骨髓代谢不均匀增高，充分体现了PET-CT在筛查骨髓转移癌中的优势，应作为疑似病例的首选影像学检查方法。研究表明，骨髓细胞学检查可以直接发现肿瘤细胞，且简便易行，可为确诊提供直接证据，应尽快进行[5]。骨髓转移患者行骨髓穿刺时易干抽，系因骨髓发生继发性病理改变，骨髓纤维化导致造血细胞难以抽出，临床实践中，于压痛点行穿刺术可提高阳性率。

研究表明，分化较差的胃癌如低分化腺癌、印戒细胞癌更容易出现骨髓转移[6-7]。本例患者术后病理提示为低分化腺癌，部分印戒细胞癌分化，恶性程度高，侵袭性强，术后分期为ⅠB期，属于早期胃癌，术后行辅助化疗及中药治疗等综合治疗，手术至发现骨髓转移的时间间隔为8年半。研究报道，根治术后的早期胃癌患者，少则数月多则20余年，均可能发生骨髓转移[8-9]。早期胃癌术后间隔一段时间后复发并转移至骨髓的现象引发了广泛关注，其机制尚未完全阐明，有学者提出肿瘤“休眠”学说，即在胃癌早期，肿瘤细胞通过血行转移至骨髓并处于休眠状态，经过一段时间的和平共处后被某些特定的刺激因子激活而发生骨髓转移[10-11]。

胃癌骨髓转移患者的预后极差，即使接收最佳支持治疗，其生存期也仅为2～3个月，尤其伴DIC的患者多于短期内死亡，中位生存期仅1个月[8]。因胃癌骨髓转移的发生率较低，其治疗方案至今尚无前瞻性研究。临床实践中，胃癌骨髓转移患者多伴严重的贫血及血小板降低，临床医师因顾虑化疗的骨髓抑制作用而不敢擅用化疗方案。1992年，Kobayashi等[12]首次报道采用甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）/5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）方案治疗伴DIC的胃癌骨髓转移患者10例，其中8例患者DIC可恢复，人们开始认识到积极的化疗可使伴DIC的胃癌骨髓转移患者获益，随后陆续有化疗成功的病例报道。在日本，以替吉奥（S-1）为基础的化疗方案已成为晚期胃癌的标准化疗方案，因此也应用于胃癌骨髓转移的治疗。Kikuchi等[13]比较了以S-1为基础的化疗方案与MTX/5-FU方案治疗胃癌骨髓转移的疗效，发现前者能更明显地延长患者的生存期。李莉等[14]采用紫杉醇+奥沙利铂/顺铂+5-FU（TPF）方案治疗4例胃癌骨髓转移患者，结果显示患者的临床症状及实验室指标均显著改善，生存期长达5～15个月，疗效可观。徐秀娟等[15]应用FOLFOX4方案治疗1例胃癌术后骨髓转移患者，亦取得较好疗效，生存期达9个月。此外，双膦酸盐类药物唑来膦酸具有抑制破骨细胞形成、抑制肿瘤细胞黏附和侵袭、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤血管生成等作用，可提高多种实体瘤的疗效[16]。因此，应用唑来膦酸极有可能使胃癌骨髓转移患者获益，但尚需进一步研究证实。

甲磺酸阿帕替尼片是一种新型口服小分子血管内皮生长因子受体2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）酪氨酸激酶抑制剂，已于2014年10月被国家食品药品监督管理总局批准上市用于晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌的三线或三线以上治疗，能有效降低晚期胃癌患者的死亡风险，延长患者的生存期[17]。研究报道阿帕替尼常见的不良反应为高血压、蛋白尿、手足综合征等，骨髓抑制的发生率为33.3%，3～4级血液系统不良反应的发生率为15.2%[18]。胃癌骨髓转移已属晚期，本例患者以DIC为首发表现，针对外周血三系细胞减少，予输血、注射粒细胞刺激因子、促血小板生成素等治疗后效果不明显，且患者的卡氏功能状态评分较低，然后予以最低剂量的阿帕替尼口服，服药1周后患者的骨痛症状明显缓解，实验室指标好转，病情稳定，取得了一定的临床获益，遂改服二倍剂量。不良反应方面，因患者DIC未恢复，白细胞减少及尿蛋白阳性是否为阿帕替尼导致尚未有定论。服药7周后病情加重，自服药开始其总生存期仅8周，相较于既往文献报道的生存获益并不显著。

综上所述，早期胃癌术后骨髓转移的发生率低，临床表现缺乏特异性，极易误诊，临床医师应加深认识、提高警惕，对于疑似病例应尽早行骨髓穿刺活检以明确诊断。积极化疗已被证实可改善早期胃癌术后骨髓转移患者的生存质量，延长其生存期。本文首次报道阿帕替尼治疗胃癌术后骨髓转移，患者的临床症状及实验室指标均获得改善，然而生存获益不显著，尚需进一步积累经验及数据。