养阴清热方联合含铂类化疗方案治疗晚期非小细胞肺癌的疗效分析

童玫瑰，查名宝，许林利

芜湖市中医医院肿瘤科，安徽 芜湖 241000

肺癌是全球发病率和病死率均居首位的一类恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）所占比例超过 80%[1]，且75%以上患者被发现时已处于中晚期或已发生转移，失去了手术根治机会[2]。因此，化疗已成为晚期NSCLC的主要治疗手段[3]。目前，晚期NSCLC的一线化疗方案是以铂类药物为基础联合第三代化疗药物，但患者生存情况不理想，生存时间较短[4]，且胃肠道反应、骨髓抑制等不良反应较多，患者耐受性较差[5]。近年来研究显示，中医药在晚期NSCLC治疗中的作用和效果较为明显，通过专方专药、辨证论治，能够辅助化疗显著改善患者的治疗效果，提高生存质量，减少不良反应[6-7]。本研究对养阴清热方联合含铂类化疗方案治疗晚期NSCLC的疗效进行分析，以期为NSCLC的临床治疗提供参考，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2015年1月至2018年1月芜湖市中医医院收治的80例晚期NSCLC患者为研究对象。纳入标准：①年龄≥18岁；②经细胞学或病理学检查确诊为NSCLC；③TNM分期[8]为Ⅲb～Ⅳ期；④存在至少1个可测量肿瘤病灶，常规计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）测量肿瘤直径≥20 mm，螺旋CT测量肿瘤直径≥10 mm；⑤符合化疗指征；⑥卡氏评分（Karnofsky performance status，KPS）≥60分，预期生存期超过3个月；⑦未接受过化疗治疗；⑧患者依从性良好。排除标准：①合并其他恶性肿瘤者；②合并未被控制的严重急、慢性感染者；③合并严重心脏病、肝肾功能损伤及造血系统异常，无法耐受化疗者；④有精神类疾病或认知障碍，无法配合治疗者。按照随机数字表法将80例晚期NSCLC患者分为观察组和对照组各40例。两组患者的性别、年龄和TNM分期等比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究经医院伦理委员会审批通过，所有研究对象及家属均对本研究知情同意并签署知情同意书。

表1 两组NSCLC患者的基线特征

1.2 中医辨证

参照《中药新药临床研究指导原则》[9]辨证本病为气虚、气阴两虚、阴虚内热、痰湿血瘀、气滞血瘀和阴阳两虚等证型。

1.3 治疗方法

对照组采用含铂类化疗方案治疗，包括吉西他滨+顺铂方案（GP）、培美曲塞+顺铂方案（AP）、多西他赛+顺铂方案（DP）及其他含铂类方案等。观察组在含铂类化疗方案基础上联合养阴清热方治疗，养阴清热方组方：生地黄20 g、麦冬10 g、紫苑10 g、北沙参10 g、龙葵20 g、射干10 g、川贝母9 g、半枝莲30 g、白茅根20 g、仙鹤草20 g、杏仁10 g、甘草9 g、炙杷叶10 g，上述药材加水煎煮2次，头煎加水 400 ml，取汁 150 ml，二煎加水300 ml，取汁150 ml，早晚口服，每日1剂。两组患者均以21天为1个治疗周期，共连续治疗4个周期。

1.4 观察指标及评价标准

1.4.1 疗效评价 依据实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）1.1版[10]进行疗效判价：完全缓解（complete response，CR），肿瘤病灶完全消失，持续4周及以上；部分缓解（partial response，PR），肿瘤病灶最大径之和减少≥30%，持续4周及以上；疾病稳定（stable disease，SD），肿瘤病灶最大径之和减少＜30%或增加＜20%，持续4周及以上；疾病进展（progressive disease，PD），肿瘤病灶最大径之和增加≥20%或出现新病灶。客观缓解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例数/总例数×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。采用KPS[11]评价患者治疗前后的生存质量，总分为100分，评分越高表示患者健康状况越好，生存质量越高。

1.4.2 中医证候积分 参照《中药新药临床研究指导原则》[9]对患者治疗前后的中医证候进行评分，主要为胸闷、胸痛、咳嗽、痰多色白、神疲乏力、纳差、汗出、便溏等症状，各症状按照无、轻、中、重度4个等级分别计为0～3分，中医证候积分为各症状评分相加之和。

1.4.3 肿瘤标志物检测 两组患者均于治疗前后清晨空腹采集外周静脉血3 ml，3500 r/min离心10 min，分离上层血清，置于-80℃冰箱保存待测，采用电化学发光检测法和癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）和糖类抗原 125（carbohydrate antigen 125，CA125）定量测定试剂盒检测血清CEA、CA125的表达水平。

1.4.4 不良反应 参照常见不良事件评价标准4.0版[12]统计和评估药物治疗期间两组患者的不良反应。

1.5 统计学方法

采用SPSS 19.0统计学软件对数据进行分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效的比较

80例患者均顺利完成治疗，无脱落和终止病例。观察组患者的ORR和DCR分别为47.5%（19/40）和87.5%（35/40），均高于对照组患者的25.0%（10/40）和67.5%（27/40），差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表2）

表2 两组NSCLC患者的临床疗效

2.2 KPS 和中医证候积分的比较

治疗前两组患者的KPS和中医证候积分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者的KPS均较本组治疗前升高，中医证候积分均较本组治疗前下降；观察组患者的KPS高于对照组患者而中医证候积分低于对照组患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表3）

表3 两组NSCLC患者治疗前后KPS和中医证候积分的比较（±s）

表3 两组NSCLC患者治疗前后KPS和中医证候积分的比较（±s）

注：a与本组治疗前比较，P＜0.05；b与对照组治疗后比较，P＜0.05

指标 时间 观察组（n=40） 对照组（n=40）KPS治疗前65.73±4.2566.22±3.97治疗后79.68±4.51a b72.24±4.08a中医证候积分 治疗前27.56±2.2328.35±2.07治疗后9.45±1.19a b15.63±1.24a

2.3 血清肿瘤标志物水平的比较

治疗前，两组患者的血清肿瘤标志物水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者的血清肿瘤标志物水平均较本组治疗前降低，且观察组患者的血清CEA和CA125表达水平均低于对照组患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表4）

表4 两组NSCLC患者治疗前后血清肿瘤标志物水平的比较（±s）

表4 两组NSCLC患者治疗前后血清肿瘤标志物水平的比较（±s）

注：a与本组治疗前比较，P＜0.05；b与对照组治疗后比较，P＜0.05

指标 时间 观察组（n=40） 对照组（n=40）CEA（μg/L） 治疗前13.76±2.2913.54±2.48治疗后6.34±1.53a b9.42±1.86a CA125（kU/L） 治疗前60.24±6.3559.57±7.43治疗后20.36±3.42a b32.21±5.73a

2.4 不良反应发生率的比较

治疗期间，观察组患者的胃肠道反应、白细胞降低和血小板降低不良反应发生率分别为32.5%（13/40）、15.0%（6/40）和12.5%（5/40），均低于对照组患者的 55.0%（22/40）、30.0%（12/40）和 37.5%（15/40），差异均有统计学意义（χ2=0.043、0.032、0.010，P＜0.05）；两组患者的肝肾功能异常、心功能异常和神经损伤发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表5）

表5 两组NSCLC患者治疗期间不良反应发生情况[n（%）]

3 讨论

《2015中国癌症统计》数据显示，肺癌是中国病死率居首位的恶性肿瘤，发病率在男性中居首位，女性中居第二位[13]。肺癌因早期症状较少，被发现时大多已处于中晚期或伴随转移，难以通过手术或放化疗治愈，因其高发病率和病死率，肺癌已成为严重威胁人类健康的“头号杀手”，其中，NSCLC占绝大多数[1-2]。肺癌在祖国医学中归属于“肺积”“咳嗽”“咳血”和“胸痛”等范畴，病机可归纳为正气不足、脏腑失调以致机体气血阴阳失衡、素体虚弱、邪气入侵而致病[6]。肺癌为本虚标实证，虚证以气血阴阳虚损为主，实证则表现为痰浊瘀血互结于胸，故可认为痰瘀是本病的病理基础[14-15]，治疗易以养阴清肺、祛瘀散结为基本治则。

养阴清热方为芜湖市中医医院肿瘤科协定方，临床辅助化疗治疗肺癌多年且疗效显著。配方中生地黄、麦冬和北沙参为常用养阴药，配伍紫苑，主养阴生津、润肺止咳。龙葵、射干和半枝莲为临床治疗肿瘤常用药，三药配伍功效清热解毒、化瘀散结。现代药理研究发现，龙葵提取物澳洲茄碱能够显著抑制人肺癌细胞的迁移和侵袭能力，诱导细胞凋亡或坏死[16-17]。也有研究证实，低浓度龙葵碱可通过调控微小RNA-138和局部黏着斑激酶（focal adhesion kinase，FAK）表达，增强肺腺癌细胞对放化疗的敏感性[18]。射干提取物被报道可有效抑制肺癌细胞的锚定非依赖性生长和侵袭能力，具有良好的抗肺癌应用价值[19]。半枝莲提取物可通过下调凋亡抑制基因（survivin）和上调含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶3（caspase 3）的表达水平诱导细胞凋亡，进而抑制人肺癌A549细胞株生长[20]。方中白茅根、仙鹤草配伍，清热凉血、收敛止血；川贝母、杏仁、甘草、炙杷叶合用，清肺化痰、止咳平喘；以上诸药合用，共奏养阴清热、润肺止咳、祛瘀散结之功效。

近年来，中医药联合化疗治疗各种恶性肿瘤能明显提高疗效、稳固病灶，改善患者的生存质量并减少化疗不良反应。王丽丽等[21]对比了清肺合剂联合化疗（去甲长春花碱+顺铂）较单纯化疗对NSCLC的治疗效果，结果显示，中药联合化疗可显著增强患者免疫功能，改善患者预后和生存质量。鲍卓和何映月[22]探讨了GP化疗方案联合参芪扶正注射液治疗老年晚期NSCLC的临床效果及对患者外周血T淋巴细胞亚群和肿瘤标志物的影响，结果显示，联合组较单纯化疗组能够显著增强疗效，患者细胞免疫功能和肿瘤标志物水平亦显著改善，且不良反应发生率明显降低。本研究结果显示，观察组患者的ORR和DCR均高于对照组患者（P＜0.05）；KPS高于对照组患者而中医证候积分低于对照组患者（P＜0.05）；血清CEA和CA125水平均低于对照组患者（P＜0.05）。治疗期间，观察组患者的胃肠道反应、白细胞降低和血小板降低不良反应发生率均低于对照组患者（P＜0.05）。两组患者的肝肾功能异常、心功能异常和神经损伤发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

综上所述，养阴清热方联合含铂类化疗方案治疗晚期NSCLC能够显著增强单纯铂类化疗方案的临床疗效，改善患者的生存质量，降低外周血肿瘤标志物水平，并在一定程度上降低不良反应。