血清CYFRA21-1和ProGRP检测联合18F-FDG PET/CT全身显像对肺癌的诊断价值

秦莎娜，张飞飞

内蒙古自治区人民医院核医学科，呼和浩特 010010

肺癌是病死率最高的恶性肿瘤，研究表明，肺癌的临床分期是影响预后的独立危险因素，临床分期为Ⅰ～Ⅳ期的肺癌患者术后5年生存率可由80%降至5%[1]。因此，早期诊断和及时治疗对控制肺癌的进展非常重要。细胞和组织学病理检查被认为是肿瘤诊断的金标准，近年来随着生物技术和影像学技术的发展，肿瘤标志物检测和正电子发射体层成像（positron emission tomography，PET）在肿瘤早期诊断中取得了一定进展[2]。细胞角质蛋白19片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）和胃泌素释放肽前体（progastrin-releasing peptide，ProGRP）是临床中肺癌诊断及病理分型的重要参考指标，对肺癌的早期诊断具有较高的特异度，但灵敏度和准确度有限[3]。PET/计算机断层扫描（CT）通过检测体内18F-氟代脱氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）发射的γ射线观察代谢过程，并结合CT的优点，在肺癌早期发现及诊断中具有较高的灵敏度和准确度[4]。但18F-FDG PET/CT检查过程中易受患者呼吸运动影响，尤其对肿瘤直径＜5 mm的肺癌患者易出现漏诊，需联合其他诊断方式提高诊断率。因此，本研究探讨血清CYFRA21-1和ProGRP检测联合18F-FDG PET/CT全身显像对肺癌的诊断价值，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2015年4月至2017年9月内蒙古自治区人民医院收治的119例肺部病变患者。纳入标准：①所有患者均无其他恶性肿瘤，未经过放化疗等治疗；②无病理检查及手术禁忌证。排除标准：①合并其他系统疾病的患者；②未进行18F-FDG PET/CT全身显像检查和血清学相关指标检查的患者。119例患者中，男73例，女46例；年龄42～83岁，平均（65.28±12.24）岁。本研究经医院伦理委员会审批通过，所有研究对象均对本研究知情并签署知情同意书。

1.2 检测及检查方法

血清CYFRA21-1和ProGRP检测：所有患者取空腹时静脉血，以3500 r/min离心3 min后取血清，采用全自动电化学发光免疫分析仪检测血清CYFRA21-1和ProGRP水平。18F-FDG PET/CT全身显像检查：所用患者禁食6～8 h后检测血糖水平，血糖≤8.0 mmol/L时，按 0.10～0.15 mCi/kg静脉注射18F-FDG，之后静卧休息60 min，排尿后行PET/CT检查，扫描范围从颅顶至大腿根部，胸部扫描范围从锁骨上区至肾上腺区，并依次采集CT及PET检查图像，其中CT扫描参数设定为120 kV，矩阵512×512，球管旋转速度为0.8秒/环。PET扫描采用3D采集，体部采集时间每床位3 min，头部采集时间为每床位4 min，层厚3.75 mm，经衰减矫正，迭代重建后，重建层厚设定为4.25 mm。若血糖＞8.0 mmol/L时给予降糖治疗，待血糖≤8.0 mmol/L时进行检查。同时嘱患者检查当天勿做剧烈运动。上述检查均由两位具有10年以上PET/CT工作经验的高级别医师进行读片并诊断。

1.3 诊断标准及判定指标

分析血清CYFRA21-1、ProGRP检测及18FFDG PET/CT全身显像检查对肺癌的诊断价值。CYFRA21-1＞4.0 ng/ml和 ProGRP＞44.0 ng/ml为阳性诊断标准。18F-FDG PET/CT全身显像检查以最大标准摄取值（maximum standardized uptake value，SUVmax）＞2.5为阳性诊断标准。所有患者均行病理学检查，以病理学诊断结果为金标准，灵敏度=真阳性例数（/真阳性+假阴性）例数×100%，特异度=真阴性例数（/真阴性+假阳性）例数×100%，准确度=（真阳性+真阴性）例数/总例数×100%。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0软件对所有数据进行统计分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示；计数资料以例数及率（%）表示，组间比较采用χ2检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 病理学诊断结果

119例肺部病变患者中，肺癌92例，其中小细胞肺癌21例，肺腺癌30例，肺鳞状细胞癌41例；肺部良性病变27例，其中肺结核7例，肺炎16例，肺炎性假瘤4例。

2.2 血清CYFRA21-1、ProGRP及18F-FDG PET/CT对肺癌的诊断价值

血清CYFRA21-1诊断肺癌的灵敏度、特异度、准确度分别为73.91%、85.19%、76.47%；血清ProGRP诊断肺癌的灵敏度、特异度、准确度分别为80.43%、88.89%、82.35%；18F-FDG PET/CT诊断肺癌的灵敏度、特异度、准确度分别为82.61%、74.07%、80.67%，3种方法单独诊断肺癌的灵敏度、特异度、准确度比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。与3种方法单独诊断肺癌相比，血清CYFRA21-1、ProGRP联合18F-FDG PET/CT诊断肺癌的灵敏度、特异度、准确度均较高，分别为97.83%、96.30%、97.48%。（表1）

2.3 血清CYFRA21-1、ProGRP联合18F-FDG PET/CT 对不同类型肺癌的诊断价值

血清CYFRA21-1、ProGRP联合18F-FDG PET/CT诊断小细胞肺癌的灵敏度、特异度、准确度分别为47.62%（10/21）、63.38%（45/71）、59.78%（55/92）；诊断肺腺癌的灵敏度、特异度、准确度分别为83.33%（25/30）、80.65%（50/62）、81.52%（75/92）；诊断肺鳞状细胞癌的灵敏度、特异度、准确度分别为100%（41/41）、100%（51/51）、100%（92/92）。血清 CYFRA21-1、ProGRP联合18F-FDG PET/CT诊断小细胞肺癌、肺腺癌和肺鳞状细胞癌的灵敏度、特异度、准确度比较，差异均有统计学意义（χ2=25.871、24.384、47.381，P＜0.01）。

表1 CYFRA21-1、ProGRP、18F-FDG PET/CT单独与联合诊断肺癌与病理诊断结果的对照

3 讨论

肺癌是严重威胁人类生命健康的恶性肿瘤，采用灵敏度、特异度和准确度高的检测方法有助于提高肺癌的早期诊断率，降低肺癌病死率并改善预后[5]。肿瘤标志物是由肿瘤组织和细胞中异常基因表达并产生的生物活性物质，这些物质在肿瘤组织中高表达，但在良性病变或正常组织中不表达或低表达[6]。CYFRA21-1是存在于肺癌、食管癌等肿瘤上皮细胞质中细胞角蛋白19的两个片段，是一种酸性多肽，可在肿瘤细胞死亡时被蛋白酶降解释放到血液，对肺癌尤其是非小细胞肺癌的早期诊断具有重要价值[7]。研究表明，对于不同病理类型的肺癌，血清CYFRA21-1检测对肺鳞状细胞癌的检出率最高，其次是肺腺癌[8]。廖长征等[9]研究报道，血清CYFRA21-1诊断非小细胞肺癌的灵敏度和特异度分别为62.1%和92.6%。本研究结果显示，血清CYFRA21-1诊断肺癌的灵敏度、特异度、准确度分别为73.91%、85.19%、76.47%，表明其对肺癌的诊断具有较好的特异性，但其灵敏性和准确性稍差。胃泌素释放肽（gastrin releasing peptide，GRP）是一种与人体多种生理功能、病理过程有关的重要调节分子，分布于神经系统、呼吸道和胃肠道，随着信号肽解离，GRP可进一步分解生成ProGRP，血清ProGRP水平升高常见于多种神经内分泌肿瘤如小细胞肺癌和类癌等[10]。研究表明，ProGRP作为肺癌的标志物，对小细胞肺癌的诊断具有较高的灵敏度和特异度[11]。秦家濂和吴金燕[12]研究报道，血清ProGRP诊断小细胞肺癌的灵敏度为88.37%，特异度为93.82%，并且在肺癌术后疗效观察及复发预测中具有重要意义。本研究结果显示，血清ProGRP诊断肺癌的灵敏度、特异度、准确度分别为80.43%、88.89%、82.35%。血清CYFRA21-1、ProGRP诊断肺癌的效能不太理想。PET/CT是PET扫描仪和螺旋CT技术的完美结合，一次扫描显像可获得全身各方位断层图像，同时观察病灶的病理生理变化及形态结构，在肿瘤早期诊断和鉴别中具有灵敏、快速等特点[13]。18FFDG是正电子显像剂，在肿瘤细胞中吸收增强，有助于鉴别诊断良性和恶性病变[14]。但PET/CT作为影像学检查不可避免地存在一定的局限性，如其诊断的假阳性率和假阴性率稍高，特异性较差，另外PET/CT检测结果受医师主观影响，因此与肿瘤标志物联合检测在肿瘤诊断中受到重视[15]。苏慧东[16]的研究报道，单纯PET/CT检查诊断肺癌的准确度为75.44%，但PET/CT联合肿瘤标志物诊断肺癌的准确度达98.25%。高世乐等[17]研究报道，PET/CT诊断肺癌的准确度、灵敏度、特异度分别为83.84%、85.19%、77.78%，而PET/CT联合肿瘤标志物诊断肺癌的准确度、灵敏度、特异度分别为93.94%、96.30%、83.33%，与PET/CT单独诊断相比，联合诊断的准确度、灵敏度和特异度明显提高。本研究结果显示，18F-FDG PET/CT诊断肺癌的灵敏度、特异度、准确度分别为82.61%、74.07%、80.67%，其灵敏度和准确度均较好，但特异度较差。而血清CYFRA21-1、ProGRP联合18F-FDG PET/CT诊断肺癌的灵敏度、特异度、准确度分别为97.83%、96.30%、97.48%，均高于3种单独诊断方法，表明血清CYFRA21-1、ProGRP联合18F-FDG PET/CT能够实现灵敏度和准确度的优势互补，有利于提高诊断效率。本研究采用血清CYFRA21-1、ProGRP联合18F-FDG PET/CT对不同类型肺癌的诊断价值显示，小细胞肺癌的灵敏度、特异度、准确度分别为47.62%、63.38%、59.78%；诊断肺腺癌的灵敏度、特异度、准确度分别为83.33%、80.65%、81.52%；诊断肺鳞状细胞癌的灵敏度、特异度、准确度分别为100%、100%、100%；血清CYFRA21-1、ProGRP联合18F-FDG PET/CT诊断小细胞肺癌、肺腺癌和肺鳞状细胞癌的灵敏度、特异度、准确度比较，差异均有统计学意义（P＜0.01），表明3种方法联合检测对肺鳞状细胞癌检出率最高。

综上所述，血清CYFRA21-1、ProGRP检测联合18F-FDG PET/CT检查有利于提高肺癌的检出率，避免单一检测出现假阳性和假阴性，是诊断肺癌的灵敏、准确方法。血清CYFRA21-1和ProGRP检测是一种非侵袭性方法，简单易行，适于临床推广应用，但PET/CT检查中示踪剂会对患者产生一定的辐射作用，且PET/CT检查费用较高，限制了其临床应用。