11例Ⅳ期胸腺瘤患者的诊治分析

万璐，白春梅

中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院1内科，2肿瘤内科，北京 100730

侵袭性胸腺瘤是相对少见的肿瘤，占所有恶性肿瘤的0.2%～1.5%，通常生长缓慢，以无痛性生长为主，但部分存在局部外侵、播散、复发和远处转移，是预后不良的标志[1]。Ⅳ期胸腺瘤患者因起病时已发现胸膜、心包播散或淋巴结和远处转移，故较Ⅰ、Ⅱ期胸腺瘤患者的总生存率明显下降，5年生存率为11%～50%[2-4]。本文总结2012年4月至2018年4月北京协和医院肿瘤内科收治的11例Ⅳ期胸腺瘤患者的病例资料时，发现其生存期较长，故将11例Ⅳ期胸腺瘤患者的病理资料及诊治资料进行分析，旨在提高晚期胸腺瘤的诊治水平，改善患者预后，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

通过北京协和医院出入院登记系统调取2012年4月至2018年4月于肿瘤内科入院治疗的所有胸腺瘤患者（共22例）的病历资料，筛选出起病时Masaoka分期为Ⅳ期的11例患者，收集患者的临床资料（包括人口学特点、临床表现、Masaoka分期、组织学分型、治疗方法、预后等）进行分析总结，并与国内外文献进行比较。

1.2 观察指标及评价标准

记录11例患者的治疗方法。所有患者均采用实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）1.1版[5]进行疗效评价，分为完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）和疾病进展（progressive disease，PD）。每2个周期化疗后评估病情，采用胸腹盆腔增强计算机断层扫描（CT）、血清肿瘤标志物检测等方法进行评价。末次随访时间为2018年5月2日，随访率为100%，中位随访时间为19个月。

2 结果

2.1 基本资料

11例患者中，男6例，女5例，中位发病年龄为49岁。组织学分型：AB型1例，B2型2例，B3型7例，另有1例患者因组织太少无法明确分型。诊断时Masaoka分期：ⅣA期6例，ⅣB期5例。美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）评分：0分7例，1分3例，2分1例。肿瘤累及胸膜9例、肺4例、心包4例，淋巴结转移5例，肝脏转移2例。既往1例患者有2型糖尿病，1例患者为慢性乙肝病毒携带者。随访时间为8～55个月，中位随访时间为19个月，死亡2例，生存9例。

2.2 临床表现

11例患者中，无症状患者2例；余9例患者中，以胸闷、憋气起病5例，胸痛起病1例，咯血起病1例（肺内原发胸腺瘤），重症肌无力起病2例。合并心包积液4例，胸腔积液3例，纯红细胞再生障碍性贫血1例，系统性红斑狼疮1例。

2.3 治疗方法及预后

本研究使用的化疗方案包括：紫杉醇+卡铂（TC）方案，紫杉醇175 mg/m2+卡铂AUC 5，d1；顺铂+多柔比星+环磷酰胺（CAP）方案，顺铂50 mg/m2+多柔比星50 mg/m2+环磷酰胺500 mg/m2，d1；顺铂+多柔比星+环磷酰胺+强的松（CAP+P）方案，顺铂30 mg/m2，d1～3+多柔比星 20 mg/m2，civ 24 h，d1～3+环磷酰胺500 mg/m2，d1+强的松100 mg/d，d1～5；强的松+表柔比星+长春新碱+环磷酰胺（CHOP）方案，强的松100 mg/d，d1～5+表柔比星70 mg/m2，d1+长春新碱2 mg，d1+环磷酰胺750 mg/m2，d1；顺铂+表柔比星+长春新碱+环磷酰胺（ADOC）方案，顺铂50 mg/m2，d1+表柔比星 50 mg/m2，d1+长春新碱0.6 mg/m2，d3+环磷酰胺700 mg/m2，d4；顺铂+紫杉醇（TP）方案，顺铂25 mg/m2，d1～3+紫杉醇175 mg/m2，d1；吉西他滨+卡培他滨（GX）方案，吉西他滨1000 mg/m2，d1、d8+卡培他滨1000 mg/m2，bid，d1～14；多西他赛，75 mg/m2，d1。上述方案均以21天为一个周期。

11例患者中，3例患者接受手术治疗，均为姑息性切除。病例3体检时发现前中上纵隔占位，CT提示边界清，考虑为可切除病灶，故行开胸探查，术中发现病灶侵及血管、胸膜，无法完整切除，故行大部分切除术。病例5于2005年12月以重症肌无力起病，溴吡斯的明治疗后缓解；2006年5月症状加重，为缓解症状行手术治疗，但因胸膜转移、大血管浸润，无法完整切除，术后仍有肌无力表现。病例8以咯血起病，CT发现左肺多发占位，伴胸膜增厚、纵隔淋巴结肿大，故行开胸手术，病理提示为B3型胸腺瘤，诊断为原发于肺内的异位胸腺瘤，因肺内多发转移、胸膜多发转移，无法完整切除。上述3例行姑息手术的患者中，2例患者术后行放疗+化疗，1例患者术后仅行化疗。余8例患者中，3例患者接受单纯化疗，5例患者接受放疗+化疗。

11例患者中，2例患者死亡。病例2于2001年12月起病时发现有胸膜转移，穿刺活检诊断为B2型胸腺瘤，起病时已为ⅣA期，无法接受手术治疗，而进行放疗+化疗，CAP+P及CHOP化疗方案的疗效较好，第1次和第2次化疗后患者的无进展生存期为2～4年，直至2012年7月出现肝转移后进展较快，一般情况差，无法耐受化疗，行射频消融、放疗及一般支持治疗后仍维持了3年余，后期因4级血小板减少，导致失血性休克死亡。病例5以重症肌无力起病，姑息手术后行放疗+ADOC化疗，无进展生存5年余后出现肺部进展、肌无力加重，行TP方案化疗，2年余后出现肝脏占位。因患者既往有乙肝病史，不能明确肝占位为胸腺瘤肝转移抑或原发性肝癌，行2次肝脏穿刺均未取到合格标本。结合患者的临床表现，重症肌无力症状加重，考虑胸腺瘤转移可能性大。单药紫杉醇化疗耐受性差，出现大量胸腔积液、重症肌无力加重、肺部感染等导致呼吸衰竭、感染性休克死亡。2例死亡的患者总生存期（自确诊起开始计算）分别为169个月和121个月。（表1）

至随访截止时间，7例患者病情稳定，进行定期随诊，另2例患者仍在接受治疗，其中1例放疗中，1例阿帕替尼维持治疗中。

2.4 化疗方案及疗效

11例患者均接受化疗。化疗方案首选CAP±P 7例，疗效为PR 3例，SD 3例，另1例为稳定中有进展，化疗有效率为42.9%，疾病控制率为100%。首选TP方案1例，疗效为SD。首选TC方案2例，疗效均为SD。首选ADOC方案1例，疗效为SD。（表2）

2.5 安全性

11例患者先后化疗共18例次，出现3～4级化疗不良反应13例次，以血液学毒性（3～4级骨髓抑制）为主，发生率为50.0%（9/18），非血液学毒性主要表现为神经毒性及消化道症状，发生率为22.2%（4/18）。7例患者使用CAP±P方案化疗9次，发生8例次3～4级化疗不良反应，其中6例次为3～4级骨髓抑制，2例次为3～4级消化道症状。2例患者使用ADOC方案，均出现3～4级骨髓抑制，1例患者出现3～4级神经毒性。2例患者使用TC方案，1例患者出现3～4级骨髓抑制，1例患者出现3～4级神经毒性。（表3）

表1 11例Ⅳ期胸腺瘤患者的临床特点、治疗方式及预后

表2 11例Ⅳ期胸腺瘤患者的化疗方案、周期、疗效及预后

表3 11例Ⅳ期胸腺瘤患者的化疗不良反应

2.6 Ⅳ期胸腺瘤患者的生存情况

查阅国内外文献发现Ⅳ期胸腺瘤患者的5年生存率为16.1%～77.0%（表4）。本研究11例Ⅳ期胸腺瘤患者中，死亡2例，中位生存期尚未达到，2例死亡患者的生存期（自确诊起开始计算）均超过10年。

表4 国内外Ⅳ期胸腺瘤患者的5年生存情况

3 讨论

胸腺瘤的总发病率为0.15/10万[12]，大部分患者的发病年龄为40～60岁，50%的患者起病时无明显症状[13]。绝大多数胸腺瘤位于前上纵隔，异位胸腺瘤罕见，可发生于后纵隔、颈部、甲状腺、心包、肺实质、胸膜、支气管及胸壁等部位。迄今为止文献报道肺部的胸腺瘤仅20余例，可发生在肺内及肺门部位，异位胸腺瘤的形成原因尚不明确，目前认为可能为胸腺组织退化不良，残余细胞在颈部、甲状腺、胸腔等部位形成异位胸腺组织；另外一种解释为由未明确的原发胸腺瘤转移形成，发生率约为20%[14]。异位胸腺瘤在女性中多见，男女比例约1∶7（本研究中的1例异位胸腺瘤患者为女性）。本研究中，Ⅳ期胸腺瘤患者的中位发病年龄为49岁，2例患者起病无症状，5例患者以胸闷、憋气为主要表现，1例患者以胸痛起病，2例患者以重症肌无力起病，还有1例为肺内异位胸腺瘤，以咯血起病。

重症肌无力是胸腺瘤患者中最常见的自身免疫性疾病。研究表明，30%～65%的胸腺瘤患者被诊断为重症肌无力[15-16]。自体免疫性纯红细胞再生障碍性贫血是第二常见的副肿瘤性症状，在胸腺瘤患者中的发生率为5%～15%[17-18]。本研究中2例患者合并重症肌无力，1例患者合并纯红细胞再生障碍性贫血。对于重症肌无力是否是更好预后的独立预测因素仍存在争议。研究表明，合并重症肌无力的胸腺瘤患者被诊断较早，更可能接受完整的手术切除[19]，但胸腺切除术可能不能明显改善胸腺瘤相关重症肌无力的病程[20-21]。本研究中的病例5发现疾病时已是ⅣA期，为缓解重症肌无力行大部分切除手术，但术后肌无力改善不明显。

胸腺瘤是一种惰性肿瘤，倾向于局部复发而非转移。决定肿瘤复发及患者生存期最重要的因素包括：是否完整切除、世界卫生组织（WHO）分型及Masaoka分期。国外数项大型病例系列研究表明，Masaoka分期与胸腺瘤患者的生存情况密切相关，Ⅰ期患者的5年总生存率为94%～100%，Ⅱ期患者的5年总生存率为86%～95%，Ⅲ期患者的5年总生存率为56%～69%，Ⅳ期患者的5年总生存率为11%～50%[2-4]。国内一篇纳入283例胸腺瘤患者的研究发现，其中位生存时间为6.0年（0.3～32.0年），5年和10年总生存率分别为80.4%和68.4%，Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期患者的10年总生存率分别为84.3%、75.4%、56.6%和29.6%[11]。

一般而言，包膜完整的肿瘤（WHO分型为A型和AB型）对应于Ⅰ期或Ⅱ期疾病。相比之下，WHO分型为B1型、B2型和B3型的胸腺肿瘤及胸腺癌（C型）更常侵犯邻近器官或为播散性疾病（Ⅲ期和Ⅳ期）。一项纳入228例胸腺瘤患者的德国病例系列研究报道，在分型为A型、AB型或B1型患者中无肿瘤相关死亡，在B2型、B3型或胸腺癌患者中，肿瘤引起的死亡率分别为9%、19%和17%[22]。一项纳入了178例在1988—2000年接受治疗的胸腺瘤患者的意大利病例系列研究中，A型、AB型、B1型、B2型和B3型胸腺瘤患者的10年生存率分别为95%、90%、85%、71%和40%[23]。本文仅研究Ⅳ期胸腺瘤患者，例数较少，11例Ⅳ期胸腺瘤患者中仅有2例死亡，死亡患者的生存期均超过10年，长期生存原因值得分析总结，供临床医师借鉴。

本研究中的11例胸腺瘤患者起病时均为Ⅳ期，多为B2型或B3型，且未行完整切除，故其在分期、分型及手术治疗等方面均无优势，除1例患者使用阿帕替尼外，其余患者均接受常规放化疗治疗。7例患者行放疗联合化疗，且大部分患者首选CAP±P方案，疗效较好。死亡的2例患者均坚持定期随诊，发现疾病进展后积极治疗，对放疗、化疗均较为敏感，积极进行支持治疗，故而生存期较长。王常禄等[24]对无法手术切除的30例胸腺瘤患者行放疗或放疗联合化疗的疗效进行分析，结果发现，CR 4例（13.3%），PR 14例（46.7%），近期有效率为60.0%。同期放化疗加后续巩固化疗组、序贯放化疗组和单纯放疗组患者的5年生存率分别为88%、65%和19%，组间比较差异有统计学意义（P=0.018），说明同期放化疗加后续巩固化疗患者的远期生存率高于单纯放疗或序贯放化疗患者。本组患者均接受化疗或序贯放化疗，而使用同步放化疗加后续巩固化疗能否取得更好疗效需要进一步数据证明。

手术切除是可手术切除的胸腺瘤患者的首选治疗方法，对于Ⅰ期或Ⅱ期胸腺瘤患者，建议进行完整切除。ⅣA期胸腺瘤很少能根治切除，可选择肿瘤大部分切除手术和术后放疗±化疗。根据美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推荐，对可切除的Ⅲ期和ⅣA期胸腺瘤患者，应尽可能考虑多学科治疗，包括新辅助化疗或放疗，以期达到完整切除肿瘤且切缘阴性[25]。日本一项纳入1320例胸腺瘤患者的研究显示，对于Ⅲ期或Ⅳ期胸腺瘤患者，全切除患者的5年生存率为93%，次全切除患者的5年生存率为64%，不能手术患者的5年生存率为36%[26]。但对于Ⅲ期或ⅣA期患者，手术减瘤的作用是有争议的。在许多出现局部进展甚至转移的胸腺瘤患者中，化疗和放疗可以延长生存期。如果不能完全切除，手术的价值可能会受到质疑[27]。但是术前CT有时不能准确地判断是否浸润及可切除，开胸后发现无法完整切除肿瘤，若行最大程度的减瘤术，术后需进行根治性放疗±化疗[28-29]。

胸腺瘤复发可能在初始治疗后许多年才出现，因此初次治疗后至少需要随访10年。且胸腺瘤患者伴随继发恶性肿瘤的风险增加，建议对其进行终生监测[20]。选择最合适的治疗方式及手术时机对改善胸腺瘤患者的预后至关重要，因此需要肿瘤内科、放疗科及胸外科医师等进行多学科综合治疗。