注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白治疗幼年特发性关节炎临床疗效的Meta分析

蒋总 唐芳 马武开 姚晓玲 卢向阳 陈琳英 李宇 兰维娅 樊梅 蔡鑫

【摘 要】目的：通過搜集注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白（商品名：益赛普/强克）治疗幼年特发性关节炎的随机对照试验（RCT），统计分析其临床疗效及不良反应，评估疗效及用药安全。

方法：计算机检索中文数据库中国知网（CNKI）、万方、维普（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）及外文数据库Pumbed、Medline、ScienceDirect，检索时间为数据库建立至2019年2月，以益赛普/强克或联合常规抗风湿药治疗幼年特发性关节炎RCT为研究对象。文献提取和验证由2位研究员独立完成，并采用RevMan 5.3软件进行偏倚风险评估。结果：共纳入10个RCT研究，总样本量为490例，其中治疗组255例，对照组235例。Meta分析结果显示，益赛普/强克治疗或联合常规抗风湿药治疗能提高疗效（RR = 3.73，95%CI = [1.99，6.99]，P < 0.000 1]，且ACR30（WMD = 3.64，95%CI = [1.74，7.64]，P = 0.000 6）、ACR50（WMD = 6.29，95%CI = [1.37，28.75]，P = 0.02）、ACR70（WMD = 4.73，95%CI = [1.38，16.21]，P = 0.01）、ESR（WMD = -0.82，95%CI = [-1.47，-0.16]，P < 0.02）、CRP（WMD = -0.65，95%CI = [-0.93，-0.38]，P < 0.000 01）、MMP（WMD = -0.82，95%CI = [-1.13，-0.51]，P < 0.000 01）等指标改善均优于对照组;TNF-α与对照组比较，差异无统计学意义（WMD = -0.27，95%CI = [-0.93，0.39]，P = 0.42）。纳入的研究有5个提及不良反应，3个提及无不良反应，其余未提及。结论：益赛普/强克治疗幼年特发性关节炎在改善病情，缓解临床症状方面优于常规抗风湿药，疗效可靠、用药安全，可临床推广应用。

【关键词】 幼年特发性关节炎;注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白;益赛普;强克;随机对照试验;Meta分析

Meta-analysis of the Clinical Effect of Recombinant Human Tumor Necrosis Factor-α Receptor Ⅱ：IgG Fc Fusion protein for interjection on Juvenile Idiopathic Arthritis

JIANG Zong，TANG Fang，MA wu-kai，YAO Xiao-ling，LU Xiang-yang，CHEN Lin-ying，LI Yu，LAN Wei-ya，FAN Mei，CAI Xin

【ABSTRACT】Objective：To collect randomized controlled trials（RCTs）of Recombinant Human Tumor Necrosis Factor-α Receptor Ⅱ：IgG Fc Fusion protein for interjection（trade name：Etanercept or Qiangke）in the treatment of juvenile idiopathic arthritis and to analyze the clinical efficacy and adverse reactions and evaluate the efficacy and drug safety.Methods：Randomized controlled trials（RCTs）of treating juvenile idiopathic arthritis with Etanercept or Qiangke or their combination were retrieved in the databases such as CNKI，Wanfang，VIP，CBM and pumbed，Medline and ScienceDirect（from the establishment of the databases to February 2019）.Literature selection and validation was completed by two researchers independently，and bias risk assessment was conducted by software Revman 5.3.Results：A total of 490 Cases were included in ten RCTs，including 255 cases

in the treatment group and 235 cases in the control group.Meta analysis showed that Etanercept or Qiangke or their combination with with conventional anti-rheumatic medicine could improve the efficacy（RR = 3.73，

95%CI = [1.99，6.99]，P < 0.000 1），and the improvement of indicators such as ACR30（WMD = 3.64，95%CI =

[1.74，7.64]，P = 0.000 6），ACR50（WMD = 6.29，95%CI =[1.37，28.75]，P = 0.02），ACR70（WMD = 4.73，

95%CI = [1.38，16.21]，P = 0.01），ESR（WMD = -0.82，95%CI =[-1.47，-0.16]，P < 0.02），CRP

（WMD = -0.65，95%CI = [-0.93，-0.38]，P < 0.000 01），MMP（WMD = -0.82，95%CI = [-1.13，-0.51]，

P < 0.000 01）were better than the control group.There was no statistically significant difference of TNF-α compared with the control group（WMD = -0.27，95%CI =[- 0.93，0.39]，P = 0.42）.In this paper，there were five studies with adverse reactions，three without adverse reactions，and the adverse reactions were unknown in the rest.Conclusion：Etanercept or Qiangke can improve condition and alleviate clinical symptoms，reliable，safe，and better than conventional anti rheumatic medicine in the treatment of juvenile idiopathic arthritis，which can be widely used in clinic.

【Keywords】 juvenile idiopathic arthritis;Recombinant Human Tumor Necrosis Factor-α Receptor Ⅱ：IgG Fc Fusion protein for interjection;Etanercept;Qiangke; randomized controlled trial;meta-analysis

幼年特發性关节炎（juvenile idiopathic arthritis，

JIA）是儿童期最常见的慢性炎症性风湿性疾病[1]，

发病原因尚未明确，但自身免疫及炎症贯穿整个病理过程[2]。目前，JIA的常规治疗药物包括非甾体抗炎药（NSAIDs）、改善病情抗风湿药（DMARDs）和糖皮质激素[3]。NSAIDs作为治疗JIA的一线用药，联合DMARDs治疗效果尚可，但伴随的不良反应也显而易见[4]。因此，寻求靶向治疗药物、减少药物不良反应势在必行。注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白（商品名：益赛普/强克）作为临床首选治疗JIA的靶向药物应用已久[5]，笔者搜集整理临床随机对照试验（RCT），以归纳分析益赛普/强克疗效及用药安全，为临床应用提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略 计算机检索中文数据库中国知网（CNKI）、万方、维普（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）及外文数据库Pumbed、Medline、ScienceDirect，检索时间为数据库建立至2019年2月，搜集益赛普/强克治疗JIA的RCT文献。采用主题词结合自由词检索方式，中文检索词为“益赛普”“强克”“注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白”“幼年特发性关节炎（JIA）”“随机对照试验”等;英文检索词为“Yisaipu”“Qiangke”“Recombinant Human Tumor Necrosis Factor-α Receptor Ⅱ：IgG Fc Fusion protein for interjection”“randomized controlled trial”“Juvenile idiopathic arthritis”等。

1.2 纳入标准 ①文献类型：RCT，不论文献时间、质量。②试验对象：符合JIA诊断标准患者。③干预措施：治疗组采用益赛普/强克治疗或配合常规抗风湿药治疗，对照组为常规抗风湿药治疗。④结局指标：总有效率、ACR30、ACR50、ACR70、红细胞沉降率（ESR）、C-反应蛋白（CRP）、基质金属蛋白酶（MMPs）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）。

1.3 排除标准 ①理论探讨、会议论文、基础研究等非临床RCT研究的文献;②纳入研究病例数前后不一致的文献;③结局指标缺失的文献;④临床治疗中因无效转化组别，结局指标分辨不清的文献;⑤纳入研究基线不一致的文献;⑥同一数据多次发表的文献。

1.4 纳入文献的提取与质量评价 根据主题词与关键词结合检索文献，根据纳入研究基本资料及结局指标制定表格提取资料，由2名研究员独立阅读文献资料，选取目的文献，相关资料及结局指标填入表格;当文献取舍存在分歧时，再次阅读文献;仍存在分歧时，寻求第三方帮助。质量评价采用Cochrane协作网提供的质量评价方法。

1.5 统计学方法 采用RevMan 5.3软件进行Meta

分析，对纳入文献的二分类变量指标总有效率、ACR30、ACR50、ACR70采用RR作为效应量，并绘制森林图及倒漏斗图;ESR、CRP、MMPs、TNF-α等连续变量类数据使用SMD作为效应量消除单位的影响，并绘制森林图。两者均以95%置信区间（95%CI）表示。本研究为异质性检验，当I2≤ 50%且P > 0.1时采用固定效应模型分析;

I2 > 50%时采用随机效应模型合并结果。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 检索结果 检索筛选后纳入10篇文献[6-15]，筛选流程及结果见图1。

2.2 纳入文献的基本特征 纳入文献的基本特征见表1。

2.3 纳入文献的质量评价 纳入文献的质量评价见表2。

2.4 纳入文献的偏倚风险评价 文献偏倚风险评估采用Cochrane协作网提供的“偏倚风险评估”工具进行，1篇文献[12]分配方法为随机数字表法，考虑低风险;其余分配方法均为随机分配或未提及分配方法，均考虑高风险。所有文献未提及分配隐藏方法以及盲法，4篇文献[7-8，13-14]指出失访、退出人数或无失访、退出，其余均未提及，均考虑高风险，具体风险偏倚评价结果见图2。

2.5 Meta分析结果

2.5.1 2组患者总有效率比较 4篇文献[6，9，12，14]以总有效率为结局指标，共纳入238例，治疗组119例，对照组119例。各研究间不存在异质性（P = 1.00，I2 = 0%），故采用固定效应模型合并数据，差异有统计学意义（RR = 3.73，95%CI = [1.99，6.99]，P < 0.000 1），提示治疗组总有效率优于对照组。各个研究点散落于坐标轴上，稍对称，说明偏倚较小，见图3、图4。

2.5.2 2组患者ACR30比较 4篇文献[7-8，10，15]报道了ACR30，共纳入179例，治疗组97例，对照组82例。各研究间不存在异质性（P = 0.18，

I2 = 38%），故采用固定效应模型合并数据，差异有

统计学意义（RR = 3.64，95%CI = [1.74，7.64]，P = 0.000 6），提示治疗组在改善ACR30上优于对照组。见图5。

2.5.3 2组患者ACR50比较分析 4篇文献[7-8，10，15]报道了ACR50，共纳入179例，治疗组97例，对照组82例。各研究间不存在异质性（P = 0.01，I2 = 73%），故采用随机效应模型合并數据，差异有统计学意义（RR = 4.49，95%CI = [2.35，8.58]，P < 0.000 01），提示治疗组在改善ACR50上优于对照组。见图6。

2.5.4 2组患者ACR70比较 4篇文献[7-8，10，15]报道了ACR70，共纳入179例，治疗组97例，对照组82例。各研究间不存在异质性（P = 0.03，I2 = 67%），故采用随机效应模型合并数据，差异有统计学意义（RR = 4.73，95%CI = [1.38，16.21]，P = 0.001），提示治疗组在改善ACR70上优于对照组。见图7。

2.5.5 2组患者ESR比较 8篇文献[6-9，11-14]报道了ESR，共纳入370例，治疗组193例，对照组177例。纳入研究存在异质性（P < 0.000 01，I2 = 88%），

故采用随机效应模型合并数据，差异有统计学意义（WMD = -0.82，95%CI = [-1.47，-0.16]，P = 0.02），提示治疗组在改善ESR上优于对照组。见图8。

2.5.6 2组患者CRP比较 8篇文献[6-9，11-14]报道了CRP，共纳入370例，治疗组193例，对照组177例。各研究间不存在异质性（P = 0.15，I2 = 35%），故采用固定效应模型合并数据，差异有统计学意义（WMD = -0.65，95%CI = [-0.93，-0.38]，P < 0.000 01），提示治疗组在改善CRP上优于对照组。见图9。

2.5.7 2组患者MMPs评分比较 3篇文献[8，11-12]

报道了MMPs，共纳入175例，治疗组97例，对照组78例。各研究间不存在异质性（P = 0.78，I2 = 0%），故采用固定效应模型合并数据，差异有统计学意义（WMD = -0.82，95%CI = [-1.13，-0.51]，P < 0.000 01），提示治疗组在改善血清MMPs上优于对照组。见图10。

2.5.8 2组患者TNF-α比较 3篇文献[8，11-12]报道了TNF-α，共纳入175例，治疗组97例，对照组78例。各研究间不存在异质性（P = 0.02，I2 = 73%），故采用随机效应模型合并数据，差异无统计学意义[WMD = -0.27，95%CI = [-0.93，0.39]，P = 0.42]，提示治疗组在改善血清TNF-α上与对照组相当。见图11。

2.5.9 安全性分析 3篇文献[7，11-12]提及无不良反应，5篇文献[6，9-10，14-15]描述了不良反应的发生情况，其中治疗组126例，对照组121例。治疗组不良反应24例（19.04%），对照组不良反应37例（30.57%）。2组均提及皮疹、胃肠道反应、流涕、低热、咽痛、感染等症状，余研究未提及不良反应。2组均未提及严重不良反应，且在提及不良反应的文献中未明确指出是否为同一患者出现不同的不良反应，为此，笔者未能明确指出2组不良反应的比较。

3 讨 论

JIA是一种发病年龄在16岁以前，排除其他慢性病的不明原因的关节炎[16]，其特征为持续的滑膜炎症进而导致关节损伤以及眼、肾脏等器官的损害[17]，且常规治疗药物NSAIDs及MTX也能加重器官损害。有研究表明，TNF-α、MMPs、白细胞介素（IL）等致炎因子在JIA中起主要作用，参与及推进关节、器官损伤破坏[18]。至此，减少、抑制TNF-α、MMPs、IL系列等炎症因子表达作为JIA治疗准则，益赛普/强克是TNF-α拮抗剂，能有效抑制炎症因子TNF-α与细胞表面受体结合，降低其活性，与DMARDs比较起效快且显著减轻关节及器官损伤;也能显著降低MMPs、IL家族炎症因子水平，进而阻止关节及全身炎症反应[19]，不良反应少且疗效可观。但由于益赛普/强克价格相对昂贵，导致临床推广困难，患者依从性较差，治疗效果不佳;给药方式容易引起用药部位的感染、皮疹、过敏等一系列不良反应，给予精心护理可显著减少不良反应发生[20-21]。

由于本研究樣本量较小，纳入结局指标较少且相对局限，纳入文献疗程不统一、疗效评定标准未统一，且纳入研究及分配隐藏方法均存在高风险，有待大样本、高质量、统一疗程的研究进一步支持，望今后能有更高质量文献以供分析。

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收稿日期：2019-05-22;修回日期：2019-06-26