滋肾清肝化瘀方联合阿司匹林预防子痫前期疗效观察

贾 锐 李建武 刘丽霞 崔红英

河南省鹤壁市人民医院(458030)

妊娠期高血压疾病是严重威胁母婴健康的疾病，我国妊娠期高血压疾病发生率5%～12%，全球因妊娠期高血压造成孕产妇死亡约占孕产妇死亡总数10%～16%，是孕产妇死亡第二大死因[1]。目前缺乏有效治疗手段，对高危人群预防是临床研究热点。本研究通过自拟滋肾清肝化瘀方联合小剂量阿司匹林进行治疗，探讨其临床预防价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象

1.1.1高危因素①抗磷脂抗体综合征；②既往子痫前期病史、既往胎盘早剥病史；③慢性高血压、糖尿病合并妊娠；④辅助生殖技术；⑤多胎妊娠；⑥孕前BMI≥30kg/m2；⑦年龄≥40岁；⑧慢性肾炎；⑨孕早期收缩压≥130mmHg或舒张压≥80mmHg。符合上述任一项均为妊高症高危人群。辩证标准：根据《中华人民共和国中医药行业标准—中医病证诊断疗效标准》、《中华人民共和国国家标准—中医临床诊疗术语证候部分》制定肝肾阴虚血淤症候标准。主症：头晕、水肿、易疲劳、肢体麻木、口燥咽干。次症：失眠多梦、胁隐痛、腰膝酸痛、耳鸣。次症：舌红、少苔，脉弦或细。凡符合证型中三项主证(头晕、水肿必备)或二项次症，即辨为该证。

1.1.2纳入及排除标准①无其他组织器官疾病；②无因其他疾病需长期药物治疗；③无阿司匹林及滋肾清肝化淤方使用禁忌；④知情同意本研究。排除标准：①慢性高血压未控制者；②治疗依从性差；③抵触本研究；④中途退出；⑤出现严重不良反应；⑥自行停药。

1.2 研究方法

选择2017年8月—2019年2月就诊于本院妇产科具有上述妊娠期高血压高危因素、宫内孕<14周孕妇共106例为研究对象，随机分为对照组53例和观察组53例。对照组：孕11周开始单独服用低剂量阿司匹林肠溶片(陕西渭南华仁制药有限责任公司)75mg/d。观察组：采用滋肾清肝化瘀方联合阿司匹林肠溶片治疗，阿司匹林服用方法同对照组，滋肾清肝化淤方：熟地黄20g、河车20g、续断30g、山萸肉20g、山药15g、黄芪20g、女贞子15g、旱莲草15g，黄芩3g、当归 15g、川芎10 g、栀子10g、丹皮10g、丹参10g、白术10g、甘草6g，每月口服15剂，每日1剂，分两次服用。

1.3 观察指标

①参照《中药新药临床研究指导原则》中医症状分级量化标准评价患者治疗前后头晕、水肿、易疲劳、肢体麻木、口燥咽干、失眠多梦、胁隐痛、腰膝酸痛、耳鸣等中医症候改善情况，主症评分标准：无0分、轻2分、中4分、重6分；次症评分标准：无0分、轻2分、中4分、重6分。评分越低，症状越轻。②妊娠20周后至终止妊娠前，每4周统计一次子痫前期发病率、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、24h尿蛋白量。③妊娠结局：包括孕产妇及新生儿的并发症发生情况。④用药期间药物相关不良反应发生。⑤使用凝固法、显色法及免疫法检测凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)、纤维蛋白原(FIB)。

1.4 统计学分析

采用SPSS 23.0软件进行统计学分析，所有统计均采用双侧检验，检验水准α=0.05。均数±标准差表示计量资料,采用t检验。分类变量采用频数(率/构成比)进行统计描述，采用卡方检验。

2 结果

2.1 一般资料

两组年龄、孕前体质量指数(BMI)、孕周、孕早期血压对比均衡性良好(P>0.05)，见表1。

2.2 两组妊娠期间子痫前期发病情况比较

两组妊娠过程未发生终止妊娠，均顺利分娩，分娩周期36～40周。观察组妊娠20～24周、20～24周时轻度子痫前期、重度子痫前期发病率与对照组无差异(P>0.05)，但妊娠29～32周、33～36周、37～40周轻度子痫前期、重度子痫前期发病率均低于对照组(P<0.05)，见表2。

表1 两组基线资料比较

表2 两组各孕周子痫前期发病情况比较[例(%)]

2.3 两组妊娠期间血压比较

妊娠20～24周、25～28周、29～32周两组SBP、DBP比较无差异(P>0.05)，妊娠33～36周、37～40周观察组SBP、DBP低于对照组(P<0.05)。孕期观察组SBP、DBP有小幅升高但变化无差异(F=1.352、1.365，P>0.05)，对照组变化明显呈持续增高趋势(F=6.251、10.358，P<0.05)，见表3。

2.4 两组妊娠期间24h尿蛋白量对比

对照组孕期24h尿蛋白量呈持续升高趋势(P<0.05)，观察组小幅度升高但在各孕周均低于对照组(P<0.05)，见表4。

表3 两组各孕周血压情况比较

表4 两组各孕周24h尿蛋白量比较

2.5 两组治疗前后中医症候积分对比

两组患者治疗前头晕、水肿、易疲劳、肢体麻木、口燥咽干、失眠多梦、胁隐痛、腰膝酸痛、耳鸣积分均无差异(P>0.05)；治疗后头晕、水肿、易疲劳、肢体麻木、口燥咽干、失眠多梦、胁隐痛、腰膝酸痛、耳鸣积分均出现不同程度降低且观察组低于对照组(均P<0.05)，见表5。

2.6 两组治疗后凝血指标比较

治疗后PT、APTT、TT等凝血指标观察组高于对照组，FIB低于对照组(P<0.05)，见表6。

2.7 两组妊娠结局对比

观察组剖宫产、产后出血发生率与对照组无差异(P>0.05)，新生儿窒息、胎盘早搏、胎儿生长发育迟缓发生率低于对照组(P<0.05)，见表7。

表5 两组治疗前后中医症候积分比较(分，

a与对照组比较P<0.05

表6 两组治疗后凝血指标比较

表7 两组妊娠结局比较[例(%)]

2.8 不良反应

两组治疗过程中均未有严重药物相关不良反应。

3 讨论

现代研究认为胎盘因素是子病前期重要的病因之一。无论是胎盘的病理改变、胎盘的滋养细胞对母体蜕膜侵入不足,还是全身小血管痉挛、血管内皮损伤以及各器官血流灌注降低都与中医的“瘀血”密切相关。合理运用活血化瘀方法能够改善微循环,减轻绒毛瘀血,缓小血管痉挛,修复血管内皮损伤,增强各器官血流灌注,从而降低血压,减少血浆蛋白经肾小球漏出。阿司匹林可通过抑制环氧化酶1抑制sFlt1，实现预防子痫前期作用。相关临床指南均推荐孕早期使用小剂量阿司匹林预防子痫前期[2]。对有子痫前期高危因素孕妇早期使用阿司匹林有预防作用，但会轻微增加腹壁裂发生，增加10%的胃肠道症状，偶尔还会引起超敏反应[3-4]。中医药具有增效减毒功效，但目前缺乏中医药预防和治疗妊娠期高血压的系统研究。

妊娠期高血压疾病属子肿、子痫、子晕等范畴[5]。中医临床治疗妊娠期高血压以“补其不足为本，泻其有余治标”,近年来平肝熄风、健脾益气，补益肝肾、行气活血法治疗取得较好临床效果[6]。本研究自拟滋肾清肝化瘀方，该方由滋肾清肝饮化裁，全方补肾益精养血活血,以补肝肾为主。方中以丹参、当归、川芎、河车、熟地黄为君，有滋肝补肾活血养血之功。山药、山茱萸养血益精, 续断、杜仲补肾气固命门,黄芩清热安胎,白术健脾利湿,丹参活血祛瘀。丹皮入心肝肾经，栀子入三焦经，清肝经湿热。女贞子、旱莲草凉血活血，补益肾阴使津液生化有源二药相配，配应阴阳，相须为用，补肝肾养阴血而不滋腻，为平补肝肾之剂。甘草益气健脾，调和诸药为使，全方补肾清肝化瘀，止血不留瘀，清热不伤阴，标本兼顾。现代药理研究发现熟地黄具有抗炎抗真菌、增加免疫作用，山药含有多种营养素，能强健机体[7]；杜仲能加强人体细胞物质代谢，山茱萸利尿,可减轻水肿[8]；紫河车含雌激素助孕酮促进子宫发育[9]；炒川断可增强脾淋巴细胞增殖功能，缓解应激对机体的不利反应，具有免疫增强作用，对抗前列腺素收缩子宫作用[10]；黄芪多糖能有效降低血浆纤维蛋白原含量，降低血粘稠度，提高红细胞膜流动性，抑制血小板凝集[11]；丹参可缓解孕妇的高凝状态，改善孕妇凝血指标[12]；当归对PT、APTT时间有显著延长作用,对FIB含量有显著降低作用[13]。丹参、川芍可以改善血瘀证模型大鼠的微循环异常,抑制血栓形成及血小板聚集[14]。

本研究观察组孕期子痫前期发病率在妊娠早中期与对照组无差异，但随着妊娠周期延长发病率低于对照组，SBP、DBP在妊娠中晚期与对照组无差异，但妊娠晚期低于对照组，说明滋肾清肝化瘀方联合小剂量阿司匹林降低妊娠期高血压高风险孕妇子痫前期发病效果优于单独使用阿司匹林，可有效控制妊娠期间血压增长，有助于维持血压稳定；妊娠20周至分娩24h尿蛋白量观察组均低于对照组，验证了预防作用。治疗后头晕、水肿、易疲劳、肢体麻木、口燥咽干、失眠多梦、胁隐痛、腰膝酸痛、耳鸣症候积分均显著下降，且观察组低于对照组，各项凝血指标优于对照组，说明滋肾清肝化瘀方联合小剂量可显著改善患者临床症状及凝血指标。新生儿窒息、胎盘早搏、胎儿生长发育迟缓发生率降低，改善了妊娠结局，符合临床治疗需求。与西药治疗相比，中药药食同源，毒副作用低，可辅助降压，保护胎儿，改善临床症状，保护靶器官；联合西药治疗，能降低西药治疗毒副作用，改善妊娠结局[15]。

综上，滋肾清肝化瘀方联合小剂量阿司匹林可有效预防子痫前期发生，改善妊娠结局。