CT影像组学鉴别最大径≥1 cm良恶性胆囊息肉

杨晓东，刘 屹，郭 妍，牛 猛，徐 克*

(1.中国医科大学附属第一医院放射科，辽宁 沈阳 110001；2.GE医疗，上海 201203)

胆囊息肉样病变(polypoid lesions of the gallbladder, PLG)系指胆囊壁呈息肉样向腔内突起的一类病变，又称胆囊隆起性病变，简称胆囊息肉，在西方人群中发病率约为5%[1]，国内发病率达4.2%～11.88%[2-4]。绝大部分PLG为良性，恶性只占3%～8%[5]。胆囊癌虽少见，但早期往往无明显症状，预后极差[6]，5年生存率不足5%[7]。早期明确诊断良恶性PLG，对于选择手术方案、改善患者生存和预后至关重要[8]。目前诊断PLG的影像学手段主要有超声、CT及MRI，但鉴别良恶性PLG的效果并不理想[9-13]。影像组学是一门新兴且发展迅速的学科，利用现有医学图像，深度挖掘其潜在的高维信息，从而辅助临床决策。基于增强CT的影像组学目前已广泛用于研究肺癌[14]、肝癌[15]、结直肠癌[16]及头颈部癌[17]等，但利用影像组学鉴别分析良恶性PLG的相关研究尚少。本研究探讨基于CT影像组学鉴别诊断良恶性PLG的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性收集2013年1月—2019年1月于我院接受胆囊切除术的145例PLG患者，男48例，女97例，年龄24～89岁，平均(58.3±11.9)岁。纳入标准：①术前3周内于我院接受腹部增强CT扫描；②病变最大径≥1 cm；③病理证实为PLG。排除标准：①病灶明显侵犯周围组织，如肝脏、肝门部淋巴结等，或伴远处转移；②术前接受放化疗、置管引流或其他治疗；③因急性胆囊炎、胆囊及周边大量渗出、呼吸运动伪影或巨大胆囊结石遮挡造成PLG显示不清；④PLG完全占据胆囊腔。

1.2 仪器与方法 采用Toshiba Aquilion one、Siemens Somatom Definition Flash或Philips Brilliance I CT机，扫描参数见表1。扫描时嘱患者仰卧，首先行CT平扫，之后经肘静脉注射80 ml对比剂碘己醇(350 mg/ml)，流率3.0 ml/s，再以2.5 ml/s流率注射20 ml生理盐水，分别于对比剂注射后25～ 30 s(动脉期)、60～70 s(门静脉期)和160～180 s(延迟期)进行扫描。

1.3 图像分析 将原始CT图像导入Artificial Intelligence Kit平台的Image Preprocessing模块，将重采样体素大小设置为0.7×0.7×0.7，对原始图像进行预处理。将预处理后的门静脉期CT图像传至ITK-SNAP 软件(http://www.itksnap.org，版本3.6.0)中，由2名从事腹部影像学诊断工作10年以上的医师在不知晓病理结果的前提下协同使用ITK-SNAP软件，在同一窗宽、窗位(150 HU、80 HU)下手动分割门静脉期CT图像的3D ROI，意见不一致时请示上级医师决定。

1.4 影像组学特征提取及选择 将重采样门静脉期CT原始图像及勾画好的ROI文件导入AK平台进行组学特征提取，ROI自动生成基于病灶形态学、CT值大小的相关特征及基于一阶直方图、高阶纹理等相关的影像组学特征。按照7∶3的比例，将患者随机分为训练集和测试集。采用R语言3.5.2版(https://www.r-project.org)在训练集中选择影像组学特征。首先对所有组学特征的异常值及缺失值进行预处理，使用中位数替代异常值及缺失值。然后基于R语言3.5.2版中的“glmnet”包(广义线性模型)，使用Lasso法降维，重复100次，对特征进行不断迭代选择，直至筛选得到系数不为0的特征。

1.5 影像组学模型建立 将筛选得到的影像组学特征作为自变量，以每例患者PLG的病理结果为因变量，采用向后逐步剔除法构建多因素Logistic回归模型，公式：Logit(P)=β0+β1x1+β2x2+……+βnxn，其中x={xi，i=1，2，……，n}表示所选择的组学特征；β={βi，i=0，1，……，n}表示回归系数。

1.6 预测模型评估 构建训练集模型之后，基于最大约登指数原则确认最佳诊断阈值，然后将独立的测试集数据代入到该模型中，检验其诊断效能和准确率。绘制ROC曲线，评价模型对于PLG良恶性的预测能力，计算在最佳诊断阈值下的SEN、特异度(specificity, SPE)、阳性预测值(positive predictive value, PPV)、阴性预测值(negative predictive value, NPV)、准确率(accuracy, ACC)及曲线下面积(area under curve, AUC)。

1.7 统计学分析 采用R语言3.5.2版软件进行统计分析。绘制ROC曲线，评估各模型对于良恶性PLG的预测效能：AUC≥0.9为准确率较高；0.7

表1 CT设备及扫描参数

表2 模型在测试集和训练集鉴别效能

2 结果

145例PLG中，恶性63例(图1)，良性82例(图2)，病灶最大径为1.0～7.0 cm，平均(2.06±1.00)cm。训练集101例，良性57例，恶性44例；测试集44例，良性25例，恶性19例。

图1 患者男，59岁，术后病理诊断为胆囊高分化腺癌 增强CT门静脉期图像示胆囊底部PLG，最大径1.8 cm 图2 患者女，65岁，术后病理诊断为胆囊腺瘤 增强CT门静脉期图像示胆囊颈部PLG，最大径2.8 cm

2.1 影像组学模型建立 基于PLG患者CT门静脉期ROI，共提取到396个影像组学特征，包括9个形态学特征、42个一阶直方图特征、154个灰度共生矩阵特征、180个灰度游程矩阵特征和11个灰度大小区域矩阵特征。经Lasso法降维后，得到15个系数非零的特征，再采用向后逐步剔除法，构建多元Logistic回归模型，最终筛选出7个影像组学特征，包括skewness、Correlation_AllDirection_offset4_SD、Correlation_angle45_offset7、HaralickCorrelation_angle135_offset7、LongRunHighGreyLevelEmphasis_AllDirection_offset4_SD、HighIntensitySmallAreaEmphasis和ZonePercentage。预测模型，即影像组学评分(radiomics score, Rad-score)，计算公式为：Rad-score=-12.3-9.55×skewness+1.45×108×Correlation_AllDirection_offset4_SD+15200×Correlation_angle45_offset7+6.38×10-9×HaralickCorrelation_angle135_offset7-2.11×10-10×LongRunHighGreyLevelEmphasis_AllDirection_offset4_SD+0.000401×HighIntensitySmallAreaEmphasis+0.781×ZonePercentage。

2.2 预测模型效能评估Delong检验表明，预测模型在训练集和测试集中诊断效能无统计学差异(P>0.05)，其中影像组学模型预测ALG良恶性的ROC曲线AUC分别为0.986、0.924，95%CI分别为(0.969，1.000)和(0.837，1.000)，见图3。基于训练集所得最佳诊断阈值为0.370，预测模型在训练集中的SPE、SEN及ACC分别为0.965、0.977及0.970；将此阈值用于测试集，其SPE、SEN及ACC分别为0.880、0.895及0.886(表2)。

图3 模型预测良恶性PLG的ROC曲线

3 讨论

影响PLG的发病因素包括性别、年龄、乙型肝炎病毒感染、胆囊壁增厚、肥胖、高血脂、脂肪肝及并发结石等。目前外科普遍认为PLG病变直径≥1.0 cm时需行胆囊切除；然而有研究[18]显示，近83%外科手术切除的直径≥1.0 cm的PLG为良性。近年来胆囊的生理功能逐渐受到重视，胆囊切除后十二指肠胃返流、胃食管返流增加，可发生胆汁返流性胃炎等并发症。如何在出现胆囊外浸润征象前无创诊断良恶性PLG，是改善患者预后的关键。

超声可较好地显示PLG的数目、形状、大小及其与囊壁的关系，是目前诊断PLG的首选方法。CDFI可探及PLG内部血流变化，结合动脉频谱对鉴别PLG性质有提示意义，但对于基底血管较小的病变鉴别诊断效果不佳[19]。内镜超声(endoscopic ultrasound， EUS)可排除肠道气体、患者肥胖或胆汁黏稠度等因素的影响，清晰显示胆囊壁的组织结构，尤其对于鉴别泥沙样结石和PLG具有较高的准确率[20]；但EUS属于有创检查，舒适度差，难以普及。CT是临床诊断PLG较为常用的方法，可显示PLG的形态、大小、基底宽度、其与周围邻近组织的关系以及周围淋巴结的状态，结合增强扫描可为定性诊断PLG提供帮助。Zhou等[10]利用胆囊癌的“延迟强化”效应，通过测量PLG在动脉期、门静脉期和延迟期病灶最大径所在层面的CT值，以门静脉期CT均值减去延迟期CT均值计算得到ΔCT值，发现ΔCT在良恶性息肉之间存在统计学差异，可较好地判断其良恶性；但对于局部癌变的PLG，因测量CT值时划定的ROI并不一定包括癌变部分，该法[10]存在一定片面性。MR DWI可反映微观水分子自由扩散的受限程度，不仅从细胞层次反映PLG的微观组织结构信息，还可通过测量表观扩散系数值定量分析良恶性病变[21]。2012年，Lambin等[22]正式提出影像组学的概念，即采取大量自动化数据特征化算法，将ROI内的影像数据转化为具有高分辨率、可发掘的空间数据。影像组学是医学影像和精准医学之间的桥梁[23]，不仅可鉴别诊断良恶性肿瘤，还可评估预后、预测治疗应答和监测疾病进展状态[24-25]。

本研究基于CT影像组学，寻找能灵敏鉴别良恶性PLG的影像组学指标，最终筛选得到7个影像组学特征，并构建了评估良恶性PLG的影像组学模型；经验证，AUC值>0.9，SPE和SEN分别为0.880和0.895，证实基于CT的影像组学对于鉴别良恶性PLG的价值。影像组学具有经济、实用、客观及高效的优势，可克服传统方法单纯依靠肉眼分析医学图像的表面特征(如大小、形态、密度、边缘、强化等)并做出诊断的缺点；且提取特征前进行了预处理，以消除扫描设备的参数差异对组提取学特征的影响。

本研究的局限性：①人工勾画3D靶区，存在一定误差；②属于回顾性研究，未纳入临床特征，存在一定偏倚；③所建立的组学模型缺乏多中心大样本验证。

综上所述，基于CT影像组学可有效预测最大径≥1 cm的PLG的良恶性，可为临床决策、治疗和评估预后提供参考。